Hotărârea Tribunalului (Camera a cincea extinsă) din 24 septembrie 2025.#Sanofi BV, fostă Genzyme Europe BV, împotriva Comisiei Europene.#Sănătate publică – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață a medicamentului Nexviadyme (alfa avalglucozidază) – Nerecunoașterea alfa avalglucozidazei drept substanță activă nouă – Directiva 2001/83/CE – Regulamentul (CE) nr. 726/2004 – Documentul Comisiei «Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață» – Nivel probatoriu – Obligația de motivare – Principiul bunei administrări – Dreptul de a fi ascultat – Decizie de radiere a produsul medicamentos din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii – Regulamentul (CE) nr. 141/2000 – Regulamentul (CE) nr. 847/2000 – Folos semnificativ – Nivel probatoriu – Obligația de motivare.#Cauza T-483/22.

Cauza T‑483/22

Genzyme Europe BV

împotriva

Comisiei Europene

Hotărârea Tribunalului (Camera a cincea extinsă) din 24 septembrie 2025

„Sănătate publică – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață a medicamentului Nexviadyme (alfa avalglucozidază) – Nerecunoașterea alfa avalglucozidazei drept substanță activă nouă – Directiva 2001/83/CE – Regulamentul (CE) nr. 726/2004 – Documentul Comisiei «Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață» – Nivel probatoriu – Obligația de motivare – Principiul bunei administrări – Dreptul de a fi ascultat – Decizie de radiere a produsul medicamentos din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii – Regulamentul (CE) nr. 141/2000 – Regulamentul (CE) nr. 847/2000 – Folos semnificativ – Nivel probatoriu – Obligația de motivare”

Apropierea legislațiilor – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață – Produse medicamentoase orfane – Proceduri de autorizare a introducerii pe piață a unui produs medicamentos și de reexaminare a desemnării unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan – Substanță activă nouă și folos semnificativ – Puterea de apreciere a autorităților Uniunii – Apreciere a unor elemente de fapt de ordin științific și tehnic de mare complexitate – Putere largă de apreciere – Control jurisdicțional – Limite – Eroare vădită de apreciere – Nemotivare sau insuficiența motivării

[Regulamentul nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 3 alin. (1) lit. (b), și Regulamentul nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 5 alin. (2), art. 6 alin. (3) și art. 56 alin. (1) lit. (a); Regulamentul nr. 847/2000 al Comisiei, art. 3 alin. (2); Directiva 2001/83 a Parlamentului European și a Consiliului, art. 6 alin. (1) și anexa I partea II punctul 3 primul paragraf]

(a se vedea punctele 74-77, 88-90, 121, 209 și 210)

Dreptul Uniunii Europene – Interpretare – Acte ale instituțiilor – Motivare – Luare în considerare – Decizii întemeiate pe avizele unei autorități științifice – Includerea avizelor menționate în motivarea unor asemenea decizii

(art. 296 TFUE)

(a se vedea punctele 78 și 81)

Acțiune în anulare – Acte supuse căilor de atac – Noțiune – Acte care produc efecte juridice obligatorii – Acte pregătitoare – Excludere – Raport de evaluare și avize științifice ale Comitetului pentru medicamente de uz uman – Avizul Grupului de lucru biologie – Acte pregătitoare

(art. 263 TFUE)

(a se vedea punctele 131 și 291)

Apropierea legislațiilor – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață – Substanță activă nouă – Apreciere – Conținut

[Regulamentul nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 5 alin. (2), art. 6 alin. (3) și art. 56 alin. (1) lit. (a)]

(a se vedea punctul 135)

Apropierea legislațiilor – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață – Substanță activă nouă – Cerințe de probă – Nivel probatoriu – Conținut

[Regulamentul nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 5 alin. (2), art. 6 alin. (3) și art. 56 alin. (1) lit. (a)]

(a se vedea punctele 197, 199 și 202-209)

Apropierea legislațiilor – Medicamente de uz uman – Autorizație de introducere pe piață – Procedură – Dreptul de a fi ascultat – Conținut

[Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene, art. 41 alin. (2) lit. (a); Regulamentul nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 7 lit. (c); Directiva 2001/83 a Parlamentului European și a Consiliului, art. 32 alin. (3)]

(a se vedea punctele 286 și 290)

Apropierea legislațiilor – Legislații uniforme – Medicamente de uz uman – Produse medicamentoase orfane – Procedură de desemnare a unui produs medicamentos ca produs medicamentos orfan – Folos semnificativ – Criterii de apreciere – Sarcina probei – Posibilitatea unui folos semnificativ care trebuie susținută prin elemente de probă concrete

[Regulamentul nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului, art. 3 alin. (1) lit. (b); Regulamentul nr. 847/2000 al Comisiei, art. 3 alin. (2)]

(a se vedea punctele 306-312, 325 și 326)

Rezumat

Sesizat cu o acțiune având ca obiect anularea în parte a deciziei Comisiei Europene de autorizare a introducerii pe piață a medicamentului biologic de uz uman Nexviadyme – alfa avalglucozidază ( 1 ), pe care o respinge, Tribunalul, în complet extins de cinci judecători, aduce precizări în special cu privire la mai multe aspecte ale aprecierii chestiunii dacă o substanță activă poate fi considerată o „substanță activă nouă” (denumită în continuare „SAN”) în lumina definiției noțiunii menționate prevăzute în anexa I la documentul Comisiei intitulat „Aviz pentru solicitanți, volumul 2A, Proceduri de autorizare a introducerii pe piață, capitolul 1, Autorizația de introducere pe piață” (denumit în continuare „avizul pentru solicitanți”), invocată în cadrul unei cereri de autorizare a introducerii pe piață a medicamentelor de uz uman.

Reclamanta, Sanofi BV, este titulară din 2006 a unei autorizații de introducere pe piață (AIP) pentru medicamentul Myozyme, care este un tratament de substituție enzimatică a cărui substanță activă este alfa alglucozidaza și care este indicat pentru pacienții care suferă de boala Pompe, o boală ereditară rară. Ulterior, reclamanta a remodelat structura moleculară a alfa alglucozidazei pentru a ameliora tratamentul pacienților. În martie 2014, Comisia a adoptat o decizie prin care substanța activă astfel remodelată, alfa avalglucozidaza, a fost desemnată ca produs medicamentos orfan pentru tratamentul bolii Pompe și a fost înscrisă în Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii în conformitate cu Regulamentul nr. 141/2000, menținerea desemnării respective trebuind să fie reevaluată ulterior în stadiul cererii de AIP ( 2 ).

La 11 septembrie 2020, reclamanta a prezentat Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) o cerere de AIP pentru un medicament denumit Nexviadyme, a cărui substanță activă este alfa avalglucozidaza, substanța activă ce constituie o remodelare a alfa alglucozidazei prezentă în medicamentul deja autorizat Myozyme. Aceasta a solicitat de asemenea menținerea desemnării Nexviadyme ca produs medicamentos orfan la momentul acordării AIP. Aceste cereri au condus la sesizarea mai multor comitete ale EMA, și anume, pe de o parte, Comitetul pentru medicamente de uz uman (denumit în continuare „CHMP”), care este însărcinat cu formularea avizului EMA în ceea ce privește acordarea unei AIP pentru un medicament de uz uman și cu privire la orice aspect referitor la evaluarea medicamentelor de uz uman ( 3 ), asistat la rândul său de Grupul de lucru biologie al CHMP, însărcinat să îi furnizeze recomandări cu privire la orice chestiune referitoare, direct sau indirect, la aspectele calitative ale medicamentelor biologice, și, pe de altă parte, Comitetul pentru produse medicamentoase orfane (denumit în continuare „COMP”), care este responsabil de examinarea cererilor de desemnare a produselor medicamentoase ca produse medicamentoase orfane ( 4 ). În urma procedurii de examinare și a procedurilor de reexaminare desfășurate la cererea reclamantei, Comisia a adoptat decizia atacată la 24 iunie 2022.

Prin această decizie, pe de o parte, s‑a refuzat implicit statutul de SAN al alfa avalglucozidazei, excluzând astfel posibilitatea ca Nexviadyme să beneficieze de o perioadă de protecție normativă a datelor cu o durată de opt ani și de o perioadă de protecție normativă a introducerii pe piață cu o durată de zece ani ( 5 ). Pe de altă parte, din cauza insuficienței probelor privind folosul său semnificativ în raport cu Myozyme, Nexviadyme nu a fost calificat drept „medicament orfan”, excluzând astfel posibilitatea ca acesta să beneficieze de o perioadă de zece ani de exclusivitate comercială ( 6 ). În consecință, medicamentul Nexviadyme a fost radiat din Registrul produselor medicamentoase orfane al Uniunii. Reclamanta a sesizat, așadar, Tribunalul cu o acțiune în anularea deciziei atacate cu privire la aceste două calificări întrucât Comisia nu ar fi respectat reglementarea în cauză, ar fi încălcat principiul bunei administrări și ar fi săvârșit erori vădite de apreciere, întemeindu‑se în același timp pe o motivare inadecvată.

Aprecierea Tribunalului

În primul rând, Tribunalul exclude orice eroare de drept în ceea ce privește punctul de referință juridic relevant pentru evaluarea statutului de SAN al unei substanțe active biologice precum cea în discuție în speță. Tribunalul distinge astfel o cerere de extindere a unei AIP existente ( 7 ) de cererea prezentată în speță, și anume o cerere de AIP completă și independentă ( 8 ), însoțită de o cerere de recunoaștere a statutului de SAN în temeiul anexei I la avizul pentru solicitanți. Aceste proceduri sunt fondate pe temeiuri juridice și dosare diferite și au obiective diferite. Astfel, într‑o cerere de extindere a unei AIP pentru un medicament biologic, solicitantul urmărește să demonstreze că, în pofida înlocuirii substanței active biologice cu o substanță activă biologică cu o structură moleculară ușor diferită, caracteristicile de eficacitate sau siguranță ale acestor două substanțe active nu diferă în mod semnificativ. În schimb, în speță, reclamanta urmărea tocmai să diferențieze alfa avalglucozidaza de alfa alglucozidază și, prin urmare, se prevala de diferențele semnificative dintre acestea. Tribunalul concluzionează, așadar, că, având în vedere temeiul juridic al cererii de AIP și al cererii de recunoaștere a statutului SAN în speță și în lipsa unei definiții mai precise prevăzute de legiuitorul Uniunii, CHMP și Comisia puteau, fără a săvârși o eroare de drept, să analizeze statutul de SAN al alfa avalglucozidazei în lumina definiției acestei noțiuni care figurează în anexa I la avizul pentru solicitanți și, în acest temei, în raport cu criteriile menționate în definiția respectivă.

În al doilea rând, Tribunalul statuează că nu este afectată de erori vădite de apreciere evaluarea statutului de SAN al alfa avalglucozidazei în temeiul criteriului cuprins la prima liniuță din anexa I la avizul pentru solicitanți, care impune solicitantului de AIP să demonstreze că substanța activă supusă evaluării nu a fost încă autorizată într‑un medicament de uz uman în Uniune. În ceea ce privește metodologia aplicată de CHMP și de Comisie, Tribunalul arată că, în lipsa unor precizări detaliate, CHMP și Comisia dispun de o largă marjă de apreciere nu numai pentru interpretarea și aplicarea definiției de SAN prevăzute de avizul pentru solicitanți, ci și pentru identificarea noțiunilor științifice exacte care trebuie luate în considerare, din moment ce evaluările necesare implică aprecierea unor elemente de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe. Așadar, alegerea metodologică reținută de CHMP și aprobată de Comisie, potrivit căreia în esență împrejurarea că o substanță activă nu a fost încă autorizată nu este suficientă în sine pentru a‑i recunoaște statutul de SAN, chiar dacă prima liniuță din anexa I la avizul pentru solicitanți nu impune ca substanța activă candidată să aducă o ameliorare în raport cu o substanță activă autorizată anterior, nu poate fi considerată o alegere care a depășit în mod vădit limitele puterii de apreciere a acestor autorități în ceea ce privește economia anexei menționate. Astfel, prima liniuță nu poate fi interpretată făcând abstracție de a treia liniuță.

Prin urmare, Comisia nu a săvârșit o eroare atunci când a concluzionat că diferențele prezente într‑o substanță activă în raport cu alta nu împiedică considerarea acestor substanțe drept aceeași substanță activă. Pe de altă parte, Tribunalul statuează că CHMP și Comisia nu au omis să ia în considerare toate elementele și împrejurările relevante prin faptul că au respins abordarea preconizată de reclamantă și de European Confederation of Pharmaceutical Entrepreneurs (Eucope), potrivit căreia modificările aduse unei substanțe active care au incidență asupra funcționalității terapeutice a medicamentului ar conduce din oficiu la recunoașterea statutului de SAN pentru substanța astfel modificată în temeiul primei liniuțe din anexa I la avizul pentru solicitanți. Astfel, faptul că asemenea dezvoltări pot fi examinate în temeiul celei de a treia liniuțe permite aprecierea contribuției lor reale în termeni de diferențe semnificative pe planul siguranței și/sau al eficacității. În al treilea rând, Tribunalul se pronunță cu privire la revendicarea statutului de SAN în temeiul celei de a treia liniuțe din anexa I la avizul pentru solicitanți, care necesită să se demonstreze că proprietățile substanței active supuse evaluării diferă semnificativ de cele ale unei substanțe deja autorizate în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea, din cauza diferențelor la nivelul unuia sau mai multor elemente, printre care structura moleculară, natura materialului‑sursă sau procesul de fabricație. Mai întâi, acesta arată că reglementarea nu specifică nivelul probatoriu necesar. În continuare, el apreciază că, pentru a fi calificate drept semnificative, diferențele trebuie să depășească un anumit prag cantitativ sau calitativ, care implică un impact clinic pozitiv ce depășește simpla non‑inferioritate. Astfel, „indiciile suficiente” nu pot fi de ajuns, cu atât mai puțin în prezența unor îndoieli cu privire la fiabilitatea datelor furnizate de solicitant. În acest cadru, Tribunalul amintește că criteriul potrivit căruia proprietățile substanței active supuse evaluării în ceea ce privește siguranța și/sau eficacitatea trebuie să difere „semnificativ” de cele ale substanței deja autorizate se justifică prin necesitatea de a nu declanșa în mod nejustificat noi perioade de protecție normativă a datelor și de introducere pe piață. În sfârșit, Tribunalul concluzionează că CHMP și Comisia nu au săvârșit o eroare vădită de apreciere atunci când au considerat că elementele de probă furnizate nu sunt suficiente pentru a recunoaște alfa avalglucozidazei statutul de SAN.

În al patrulea rând, pe plan procedural, Tribunalul consideră că procedurile de examinare și de reexaminare a cererii de statut de SAN pentru alfa avalglucozidază nu încalcă principiul bunei administrări, în special datorită faptului că nicio lipsă de informare nu a condus la un viciu de legalitate a acestor proceduri și că dreptul reclamantei de a fi ascultată a fost respectat ( 9 ). Mai întâi, Tribunalul statuează că nu poate constitui o neregularitate împrejurarea că într‑o evaluare a unei cereri de statut de SAN sunt aplicate considerații științifice, în condițiile în care acestea pot figura de asemenea într‑o schiță de proiect de document de reflecție al CHMP care nu este încă accesibilă publicului întrucât nu a fost adoptată de acest comitet. Astfel, numirea membrilor CHMP și desemnarea diferiților săi raportori și coraportori, precum și a membrilor echipelor de asesori ai acestora are loc pe baza experienței lor și în scopul de a furniza cele mai bune avize științifice posibile. Prin urmare, nu se poate aștepta ca aceste persoane să înlăture abordări, cunoștințe și practici științifice care le‑ar putea părea relevante și care, în plus, le‑au fost recomandate de un grup de lucru însărcinat să le furnizeze un sprijin, pentru simplul motiv că abordările, cunoștințele și practicile menționate ar figura într‑o schiță de proiect de document de reflecție. În continuare, în ceea ce privește pretinsa lipsă de informare a reclamantei cu privire la rolul și la lucrările Grupului de lucru biologie, Tribunalul consideră că, având în vedere publicarea online a regulamentelor de procedură ale CHMP și ale acestui grup de lucru, ea a fost în măsură să se informeze cu privire la acestea. În sfârșit, cu privire la pretinsa încălcare a dreptului de a fi ascultat, Tribunalul constată că avizul Grupului de lucru biologie nu constituie decât un act intermediar și pregătitor al avizului CHMP și al deciziei atacate și că, în consecință, nu există un drept general sau absolut de a prezenta observații orale în fața acestui grup. Astfel, Tribunalul concluzionează de asemenea în sensul lipsei unei încălcări a principiului bunei administrări.

În al cincilea rând, în ceea ce privește decizia de a nu califica produsul medicamentos drept „orfan” pentru motivul că nu prezintă un folos semnificativ în raport cu Myozyme, Tribunalul concluzionează în sensul neaplicării de către EMA a unui nivel probatoriu excesiv de strict. În special, acesta subliniază că Regulamentul nr. 141/2000 nu stabilește nicio prezumție generală cu privire la existența sau la lipsa unui folos semnificativ. Acesta subliniază de asemenea că analiza se bazează pe o evaluare comparativă aprofundată, obiectivă și contradictorie a elementelor de fapt de ordin științific și tehnic deosebit de complexe prezentate de sponsor, care, prin însăși natura lor, nu sunt în toate cazurile lipsite de incertitudine științifică. Aceste elemente impun ca COMP, ținut de obligația sa de a furniza cel mai bun aviz științific posibil, să ia poziție, potrivit aprecierii elementelor menționate și caracterului plauzibil al concluziilor deduse din acestea, în ceea ce privește folosul semnificativ al produsului medicamentos supus evaluării. Întrucât nu a contestat temeinicia aprecierilor COMP și nici nu a demonstrat că acestea sunt afectate de o eroare vădită de apreciere, Tribunalul respinge criticile reclamantei.

( 1 ) Decizia de punere în aplicare C(2022) 4531 final a Comisiei din 24 iunie 2022 de acordare a autorizației de introducere pe piață în conformitate cu Regulamentul nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului pentru „Nexviadyme – alfa avalglucozidază”, medicament de uz uman (denumită în continuare „decizia atacată”).

( 2 ) Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane (JO 2000, L 18, p. 1, Ediție specială, 15/vol. 5, p. 233).

( 3 ) În temeiul articolului 5 alineatul (2), al articolului 6 alineatul (3) și al articolului 56 alineatul (1) litera (a) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European și al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor comunitare privind autorizarea și supravegherea medicamentelor de uz uman și veterinar și de instituire a unei Agenții Europene pentru Medicamente (JO 2004, L 136, p. 1, Ediție specială, 13/vol. 44, p. 83).

( 4 ) În temeiul articolului 56 alineatul (1) litera (c) din Regulamentul nr. 726/2004, precum și al articolului 4 alineatul (2) litera (a) și al articolului 5 alineatul (5) și alineatul (12) litera (b) din Regulamentul nr. 141/2000.

( 5 ) În temeiul articolului 14 alineatul (11) din Regulamentul nr. 726/2004.

( 6 ) În temeiul articolului 8 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000.

( 7 ) În temeiul punctului 1 litera (c) din anexa I la Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman și veterinar (JO 2008, L 334, p. 7), astfel cum a fost modificat prin Regulamentul delegat (UE) 2021/756 al Comisiei din 24 martie 2021 (JO 2021, L 162, p. 1).

( 8 ) În temeiul articolului 8 alineatul (3) din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (JO 2001, L 311, p. 67, Ediție specială, 13/vol. 33, p. 3), astfel cum a fost modificată prin Directiva (UE) 2022/642 a Parlamentului European și a Consiliului din 12 aprilie 2022 (JO 2022, L 118, p. 4); al articolului 3 alineatul (1) și al punctului 4 din anexa I la Regulamentul nr. 726/2004.

( 9 ) Astfel cum este consacrat la articolul 1 din Carta drepturilor fundamentale a Uniunii Europene.