Concluziile avocatului general N. Emiliou prezentate la 11 iulie 2024.#Mylan IRE Healthcare Ltd împotriva Comisiei Europene.#Recurs – Regulamentul (CE) nr. 141/2000 – Produse medicamentoase orfane – Articolele 3 și 8 – Noțiunea de «folos semnificativ» – Noțiunea de «superioritate clinică» – Regulamentul (CE) nr. 847/2000 – Articolul 3 – Autorizație de introducere pe piață a medicamentului de uz uman Tobramicină VVB – Perioadă de exclusivitate pe piață a medicamentului Tobi Podhaler care conține substanța activă tobramicină – Derogare de la această exclusivitate pe piață.#Cauza C-237/22 P.

„Produsele medicamentoase orfane” sunt medicamente pentru tratarea unor boli relativ puțin frecvente (cunoscute de asemenea ca boli rare), ceea ce face dificilă dezvoltarea și comercializarea lor într‑un mod profitabil. Pentru a răspunde preocupărilor care se nasc din disponibilitatea limitată a medicamentelor pentru pacienții care suferă de astfel de boli, legiuitorul Uniunii a adoptat un cadru legislativ pentru a încuraja producția respectivelor produse medicamentoase. Acest cadru, care cuprinde în special Regulamentul (CE) nr. 141/2000 ( 2 ) și Regulamentul (CE) nr. 847/2000 ( 3 ), oferă mai multe stimulente pentru industria farmaceutică, inclusiv o „recompensă” sub forma mai multor ani de exclusivitate pe piață.

Pentru a obține o desemnare ca produs medicamentos orfan (denumit și „PMO”) și pentru a beneficia de o astfel de exclusivitate, produsul trebuie să ofere printre altele un folos semnificativ în comparație cu alte tratamente autorizate.

În același timp, exclusivitatea de comercializare nu este absolută. Se poate acorda o derogare atunci când printre altele un produs medicamentos similar este mai sigur, mai eficace sau superior din punct de vedere clinic în alte privințe față de PMO desemnat.

Prezenta cauză privește în principal două produse medicamentoase: „Tobi Podhaler – Tobramycin” (denumit în continuare „Tobi Podhaler”) și „Tobramycin VVB și denumirile asociate” (denumit în continuare „Tobramycin VVB”). Ambele produse sunt indicate pentru tratamentul infecției pulmonare cauzate de bacteria Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu fibroză chistică în vârstă de cel puțin șase ani.

Mai precis, Tobi Podhaler a fost desemnat drept PMO și, ulterior, a primit o autorizație de introducere pe piață (denumită în continuare „AIP”) și, prin urmare, exclusivitatea pe piață. Mylan IRE Healthcare Ltd (denumită în continuare „Mylan”) a devenit ulterior titulara respectivei AIP.

Cu toate acestea, în perioada acestei exclusivități pe piață, o altă societate, UAB VVB (denumită în continuare „VVB”), a obținut o AIP pentru Tobramycin VVB, un produs similar cu Tobi Podhaler. În acest scop, VVB a solicitat și a primit din partea Comisiei Europene o derogare de la exclusivitatea pe piață de care beneficia Tobi Podhaler.

Această decizie a fost contestată în fața Tribunalului, însă acțiunea a fost respinsă. Prin prezentul recurs, Mylan urmărește să conteste ceea ce susține că este o interpretare eronată a criteriilor care permit o derogare de la exclusivitatea pe piață asociată PMO.

Articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000 prevede: „Un produs medicamentos este desemnat ca produs medicamentos orfan, dacă sponsorul acestuia poate dovedi că: (a) acesta este prevăzut pentru diagnosticarea, prevenirea și tratamentul unei afecțiuni care pune în pericol viața, care provoacă slăbirea cronică a organismului sau pentru o afecțiune gravă și cronică ce nu afectează mai mult de 5 din 10000 de persoane din Comunitate la momentul solicitării sau acesta este prevăzut pentru diagnosticarea, prevenirea și tratamentul unei afecțiuni care pune în pericol viața, care provoacă slăbirea cronică a organismului sau pentru o afecțiune gravă și cronică din Comunitate și că fără stimulente este puțin probabil ca desfacerea produsului medicamentos în Comunitate să genereze venituri suficiente pentru justificarea investiției necesare; și (b) nu există nicio metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratament a afecțiunii respective autorizată în Comunitate sau, dacă această metodă există, produsul medicamentos va fi de un folos semnificativ celor care suferă de această afecțiune.”

Articolul 8 din Regulamentul nr. 141/2000 prevede: „(1) Dacă se acordă o autorizație pentru comercializarea unui produs medicamentos orfan conform Regulamentului (CEE) nr. 2309/93 sau dacă toate statele membre au acordat autorizații de comercializare în conformitate cu procedurile de recunoaștere reciprocă prevăzute la articolele 7 și 7a din Directiva 65/65/CEE sau la articolul 9 alineatul (4) din Directiva 75/319/CEE a Consiliului din 20 mai 1975 privind apropierea actelor cu putere de lege și actelor administrative referitoare la produsele medicamentoase brevetate și fără a aduce atingere legislației proprietății intelectuale sau altor dispoziții de drept comunitar, Comunitatea și statele membre nu acceptă altă cerere de autorizație de comercializare, nu acordă o autorizație de comercializare și nu acceptă o cerere de extindere a autorizației existente pentru comercializarea unui produs medicamentos similar, cu aceeași indicație terapeutică, pe o perioadă de 10 ani. […] (3) Prin derogare de la alineatul (1) și fără a aduce atingere legislației proprietății intelectuale sau oricărei alte dispoziții din dreptul comunitar, se poate acorda o autorizație pentru comercializarea unui produs medicamentos similar, cu aceeași indicație terapeutică, dacă: (a) deținătorul autorizației pentru comercializarea produsului medicamentos orfan original își dă consimțământul celui de al doilea solicitant sau (b) deținătorul autorizației pentru comercializarea produsului medicamentos orfan original nu poate să livreze cantități suficiente de produs medicamentos sau (c) al doilea solicitant poate dovedi în cerere că al doilea produs medicamentos, deși este similar cu produsul medicamentos orfan deja autorizat, este mai sigur, mai eficace sau superior din punct de vedere clinic în alte privințe.”

Potrivit articolului 3 alineatul (2) din Regulamentul nr. 847/2000: „În sensul punerii în aplicare a articolului 3 din [Regulamentul nr. 141/2000], se aplică următoarea definiție: – «folos semnificativ» înseamnă un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului.”

Articolul 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000 prevede: „«clinic superior» înseamnă că s‑a demonstrat că un produs medicamentos oferă un avantaj important terapeutic sau de diagnostic, în plus față de acela oferit de un produs medicamentos orfan autorizat într‑unul sau mai multe din următoarele moduri: 1. eficacitate mai mare decât un produs medicamentos orfan autorizat (determinată prin efectul asupra unui obiectiv semnificativ din punct de vedere clinic prin testări clinice corespunzătoare și bine controlate). În general, aceasta ar reprezenta același tip de probe care sunt necesare pentru a susține eficacitatea comparativă în cazul a două produse medicamentoase diferite. Sunt necesare, în general, testări clinice comparative directe, totuși se pot utiliza comparațiile bazate pe alte obiective, inclusiv obiective substitut. În oricare din cazuri, trebuie justificată abordarea metodologică sau 2. siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației/populațiilor țintă. În unele cazuri vor fi necesare testări clinice comparative directe sau 3. în cazuri excepționale, în care produsul nu prezintă nici siguranță mai mare, nici eficacitate mai mare, o demonstrație că produsul medicamentos aduce, în alt fel, o contribuție importantă la diagnosticare sau la îngrijirea pacientului.”

Împrejurările de fapt sunt prezentate la punctele 1-38 din hotărârea atacată ( 4 ). În scopul prezentelor concluzii, am dori să facem precizările enunțate în continuare.

În anul 1999, Novartis Pharmaceuticals UK a obținut o AIP pentru TOBI, un produs medicamentos care este indicat pentru tratamentul infecției pulmonare produse de bacteria Pseudomonas aeruginosa la pacienții cu fibroză chistică cu vârsta de cel puțin șase ani ( 5 ). Atunci când TOBI a primit AIP, Regulamentul nr. 141/2000 nu era încă în vigoare.

În anul 2003, când acest regulament era în vigoare, desemnarea ca PMO a fost acordată pentru produsul medicamentos „Tobramycin (pulbere de inhalare)” (care corespunde produsului medicamentos Tobi Podhaler) ( 6 ) care era de asemenea destinat tratamentului infecției pulmonare la pacienții cu fibroză chistică cu vârsta de cel puțin șase ani. Întrucât acest produs medicamentos este similar cu TOBI, sponsorul Tobi Podhaler a trebuit să demonstreze, pentru a obține desemnarea ca PMO, că Tobi Podhaler oferea un folos semnificativ în comparație cu TOBI. Această condiție a fost îndeplinită deoarece Tobi Podhaler era mult mai ușor de administrat.

Această desemnare ca produs medicamentos orfan a fost ulterior transferată către Novartis Europharm Ltd.

Atunci când Comisia a acordat o AIP societății Tobi Podhaler în anul 2011 ( 7 ), decizia respectivă a declanșat o perioadă de exclusivitate pe piață de 10 ani, care a fost ulterior prelungită cu 2 ani ( 8 ). Această perioadă de exclusivitate pe piață împiedică în principiu intrarea pe piață, în perioada respectivă, a unor produse medicamentoase similare, sub rezerva anumitor derogări, printre care cea privind un produs similar care este superior din punct de vedere clinic.

În anul 2016, întemeindu‑se pe acest motiv de derogare, Comisia a acordat VVB o AIP pentru medicamentul Tobramycin VVB. În adoptarea acestei decizii (denumită în continuare „decizia în litigiu”) ( 9 ), Comisia s‑a întemeiat, în aplicarea normelor corespunzătoare, pe avizul științific al Comitetului pentru medicamente de uz uman, care a concluzionat că Tobramycin VVB era superior din punct de vedere clinic față de Tobi Podhaler, deoarece era mai sigur pentru o parte substanțială a populației, întrucât a condus, pe scurt, la o incidență mai mică a tusei și a necesității de a întrerupe tratamentul ( 10 ).

În anul 2016, Novartis Europharm a introdus o acțiune prin care a solicitat, inter alia, anularea deciziei în litigiu, invocând printre altele pretinsa încălcare a drepturilor sale de exclusivitate pe piață.

Comisia, susținută de VVB, a solicitat Tribunalului respingerea acțiunii respective.

În urma transferului AIP pentru medicamentul Tobi Podhaler către Mylan, această societate a fost autorizată să se substituie Novartis Europharm în cadrul procedurii în fața Tribunalului.

Prin hotărârea atacată, Tribunalul a respins acțiunea ( 11 ).

Prin recursul formulat, introdus la 4 aprilie 2022, Mylan (denumită în continuare „recurenta”) solicită Curții, în primul rând, să declare recursul admisibil și fondat. În al doilea rând, aceasta solicită Curții anularea hotărârii atacate. În al treilea rând, aceasta solicită Curții anularea deciziei în litigiu, în cazul în care stadiul procedurii permite acest lucru, sau, cu titlu subsidiar, trimiterea cauzei Tribunalului spre rejudecare. În al patrulea rând, Mylan solicită Curții obligarea Comisiei la plata cheltuielilor de judecată efectuate de aceasta atât în cadrul procedurii în fața Tribunalului, cât și în cadrul procedurii în fața Curții. În sfârșit, aceasta solicită Curții obligarea VVB la suportarea propriilor cheltuieli de judecată aferente ambelor etape ale procedurii.

La 15 iunie 2022, Comisia și VVB au depus memorii în răspuns prin care solicită Curții respingerea recursului și obligarea recurentei la plata cheltuielilor de judecată.

La 22 august 2022, după ce a primit permisiunea Curții în acest sens, Mylan a depus un memoriu în replică. La 3 octombrie 2022, Comisia și, respectiv, VVB au depus memoriile lor în duplică.

Între timp, Curtea a admis cererea de intervenție în susținerea Comisiei, care fusese prezentată de Agenția Europeană pentru Medicamente (denumită în continuare „EMA”) ( 12 ). Prin memoriul său în intervenție, EMA solicită Curții respingerea recursului și obligarea recurentei la plata cheltuielilor de judecată. Mylan și Comisia au prezentat observații cu privire la acest memoriu în intervenție la 14 și, respectiv, la 6 decembrie 2022.

Mylan, VVB, Comisia și EMA au prezentat observații orale în cadrul unei ședințe care a avut loc la 20 septembrie 2023.

Prezentul recurs se întemeiază pe două motive de recurs. În primul rând, Mylan susține că Tribunalul a săvârșit o eroare de interpretare a noțiunii de superioritate clinică în sensul articolului 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000. În al doilea rând, Mylan invocă o eroare de drept ca urmare a motivării insuficiente.

La cererea Curții, prezentele concluzii vor aborda numai primul motiv de recurs. În acest scop și având în vedere natura tehnică a prezentei cauze, vom începe prin a explica elementele relevante ale cadrului de reglementare aplicabil și prin a le corela cu faptele principale din speță (A). Pe această bază, vom prezenta ulterior motivele care ne determină să concluzionăm că primul motiv de recurs trebuie respins (B).

Din articolul 3 alineatul (1) din Regulamentul nr. 141/2000 rezultă că, pentru ca un produs medicamentos să fie considerat „orfan”, acesta fie trebuie să fie destinat tratamentului unei afecțiuni care pune în pericol viața sau care provoacă slăbirea cronică a organismului care nu afectează mai mult de 5 din 10000 de persoane din Uniunea Europeană (criteriul prevalenței), fie (indiferent de prevalența afecțiunii respective) trebuie să fie un produs a cărui desfacere este puțin probabil, fără stimulente, să genereze venituri suficiente pentru justificarea investiției necesare (criteriul randamentului investiției).

Această dispoziție prevede două scenarii care pot conduce la desemnarea unui produs medicamentos ca fiind orfan.

Primul scenariu apare atunci când sponsorul produsului dovedește că nu există altă metodă satisfăcătoare de diagnosticare, prevenire sau tratament al afecțiunii respective. Atunci când există însă o astfel de metodă, desemnarea ca PMO poate fi totuși acordată atunci când sponsorul dovedește că produsul respectiv va fi de un folos semnificativ celor care suferă de afecțiunea respectivă (al doilea scenariu).

Acest din urmă scenariu este relevant în prezenta cauză.

Tobi Podhaler este un medicament similar cu TOBI. Prin urmare, pentru a obține desemnarea acestuia ca orfan, sponsorul său a trebuit să dovedească existența unui folos semnificativ în comparație cu tratamentele deja autorizate, cum ar fi TOBI.

Noțiunea de folos semnificativ este definită la articolul 3 alineatul (2) din Regulamentul nr. 847/2000 ca fiind „un avantaj relevant din punct de vedere clinic sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului”.

În prezenta cauză, folosul semnificativ oferit de Tobi Podhaler consta în faptul că acesta constituia „o contribuție importantă la îngrijirea pacientului”, în sensul articolului 3 alineatul (2) din Regulamentul nr. 847/2000, întrucât „a redus semnificativ timpul de administrare a produsului medicamentos în comparație cu TOBI și poate fi utilizat cu un sistem portabil de administrare, ceea ce conduce la un confort suplimentar pentru pacienți și, potențial, la o îmbunătățire cu respectarea tratamentului” ( 13 ). Astfel, după cum indică dosarul cauzei și după cum a explicat în special Mylan în prezenta procedură, TOBI este un produs lichid destinat a fi utilizat pentru terapia prin inhalare cu un nebulizator, un dispozitiv care cântărește între 1,5 și 2 kg, în timp ce Tobi Podhaler constă într‑o pulbere uscată care trebuie administrată cu un dispozitiv portabil de inhalare care cântărește 20 de grame. În plus, timpul necesar pentru administrarea TOBI este mai lung, spre deosebire de Tobi Podhaler.

Trebuie adăugat că datele colectate pentru a demonstra folosul semnificativ al Tobi Podhaler (pentru a obține desemnarea ca PMO și, ulterior, AIP ca PMO) ( 14 ) au arătat de asemenea că Tobi Podhaler a prezentat un risc mai mare de incidență a tusei decât TOBI și a condus la o rată mai mare de întrerupere a tratamentului la toate grupele de vârstă relevante (copii, adolescenți, adulți). Această intoleranță era cunoscută la acel moment și a fost inclusă în rezumatul caracteristicilor produsului Tobi Podhaler, care a introdus o atenționare specială și a recomandat utilizarea TOBI în caz de intoleranță ( 15 ). În același timp, aceste efecte negative nu se opuneau constatării potrivit căreia „Tobi Podhaler oferea o eficacitate și o siguranță comparabile cu cele ale TOBI” ( 16 ) și că, astfel cum a arătat în esență Tribunalul, „aceste profiluri au fost considerate [astfel] comparabile sau similare pentru întreaga populație” ( 17 ).

Revenind acum la chestiunea exclusivității de comercializare, precum cea acordată ca urmare a desemnării (și a eliberării autorizației de introducere pe piață pentru) Tobi Podhaler ca PMO, această exclusivitate nu este absolută, astfel cum s‑a arătat deja. Acest lucru rezultă din articolul 8 alineatul (3) din Regulamentul nr. 141/2000, care prevede că este posibil să se acorde o AIP pentru un medicament similar cu aceeași indicație terapeutică atunci când printre altele „al doilea solicitant” (precum VVB) poate dovedi că produsul său (precum Tobramycin VVB), „deși este similar cu medicamentul orfan deja autorizat [precum Tobi Podhaler], este mai sigur, mai eficace sau superior din punct de vedere clinic în alte privințe” ( 18 ).

Pe baza acestui motiv de superioritate clinică, VVB a obținut o derogare de la exclusivitatea pe piață acordată Tobi Podhaler și a primit o AIP pentru Tobramycin VVB. În această privință, Comisia a concluzionat, mai precis, că Tobramycin VVB era un produs superior din punct de vedere clinic față de Tobi Podhaler, întrucât oferea „o siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației țintă”. Acesta este un criteriu specific de superioritate clinică prevăzut în mod expres la articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000 [care explică, împreună cu articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctele 1 și 3, dispozițiile articolului 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000 și cu privire la care vom face observații mai detaliate mai jos în cadrul prezentelor concluzii].

Din această perspectivă, prezenta cauză poate părea oarecum complicată, deoarece Tobramycin VVB este, de fapt, o copie generică a TOBI, astfel cum se poate observa din hotărârea atacată ( 19 ) și astfel cum s‑a arătat în mod repetat în cadrul prezentei proceduri. Această împrejurare a permis VVB să se bazeze pe datele colectate anterior în ceea ce privește TOBI, inclusiv pe cele utilizate anterior pentru comparația dintre TOBI și Tobi Podhaler ( 20 ). Aceste date au permis să se concluzioneze că, la fel ca TOBI, Tobramycin VVB este mai sigur decât Tobi Podhaler pentru o parte a populației țintă și, așadar, superior din punct de vedere clinic față de Tobi Podhaler, deoarece nu provoacă reacții adverse sub forma tusei și a întreruperii tratamentului.

Având în vedere cele de mai sus, poate părea surprinzător faptul că la concluzia cu privire la superioritatea clinică a Tobramycin VVB în raport cu Tobi Podhaler, ca urmare a siguranței sale sporite în ceea ce privește o parte substanțială a populației țintă, s‑a ajuns numai după ce s‑a concluzionat că profilul de siguranță (și de eficacitate) al Tobi Podhaler este echivalent cu profilul de siguranță al TOBI, în condițiile în care același lucru trebuie să fie valabil și în ceea ce privește Tobramycin VVB, deoarece acesta reprezintă o copie generică a TOBI.

Tribunalul a abordat acest aspect al cauzei și a statuat că „împrejurarea că Tobi Podhaler oferă, pentru întreaga populație, un folos semnificativ justificat printr‑o contribuție importantă la îngrijirea pacientului […], în măsura în care foloasele respective depășesc riscurile de reacții adverse[,] nu este în contradicție cu împrejurarea că, în același timp și pe baza acelorași date, Tobramycin VVB oferă o siguranță mai mare pacienților cu o potențială intoleranță la Tobi Podhaler, care reprezintă o parte substanțială a populației țintă” ( 21 ). În acest temei, Tribunalul a respins argumentul Mylan întemeiat pe faptul că concluzia Comisiei cu privire la superioritatea clinică a Tobramycin VVB față de Tobi Podhaler era incoerentă.

În cadrul prezentei proceduri, Mylan susține că un produs nu poate fi considerat a avea un „folos semnificativ” în comparație cu un alt produs, fiind în același timp inferior din punct de vedere clinic. Esența primului său motiv de recurs constă în critica adusă interpretării date de Tribunal condiției superiorității clinice, prevăzută la articolul 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000, întrucât această instanță nu a adoptat ceea ce recurenta consideră a fi o abordare „globală” în raport cu cele trei criterii (alternative) care stau la baza acestei noțiuni (acestea sunt, în mod concis, o mai mare eficacitate, o mai mare siguranță pentru o parte substanțială a populației țintă sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului) ( 22 ).

Vom explica în continuare motivele pentru care această cerere și, prin urmare, primul motiv de recurs trebuie respinse.

Recurenta contestă în esență afirmația pe care Tribunalul a făcut‑o la punctul 132 din hotărârea atacată.

În cadrul acestui punct, Tribunalul s‑a pronunțat cu privire la noțiunea de superioritate clinică și s‑a axat, mai precis, pe criteriul unei „siguranț[e] mai mar[i] pentru o parte substanțială a populației/populațiilor țintă”. Amintim că este vorba despre un criteriu specific de superioritate clinică, prevăzut la articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000 [care concretizează norma prevăzută la articolul 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000] ( 23 ), pe care Comisia s‑a întemeiat în prezenta cauză pentru a acorda VVB AIP pentru Tobramycin VVB, prin derogare de la exclusivitatea pe piață de care beneficia Tobi Podhaler.

În acest context și în cadrul punctului menționat, Tribunalul a statuat că „punctul 2 din articolul 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000 stabilește în mod expres criteriul unei siguranțe mai mari «pentru o parte substanțială a populației (populațiilor) țintă»” și a concluzionat că „acest criteriu de superioritate clinică trebuie apreciat în mod individual, fără a stabili un raport global beneficiu/risc pentru întreaga populație, astfel cum este cazul foloaselor semnificative”.

Recurenta consideră că această afirmație este în contradicție cu o afirmație făcută la punctul 124 din hotărârea atacată.

În cadrul acestui punct, Tribunalul s‑a pronunțat (în principal) cu privire la noțiunea de folos semnificativ și a arătat printre altele că criteriile pe care se bazează aprecierea referitoare la beneficiul semnificativ „trebuie apreciate în ansamblu, pe baza unei ponderări și a unei evaluări globale a raportului beneficiu/risc”.

Motivul pentru care recurenta consideră că afirmația de la punctul 132 (cu care nu este de acord) este incompatibilă cu cea de la punctul 124 (cu care, astfel cum înțelegem, recurenta este de acord) este că, în opinia sa, ambele noțiuni (folos semnificativ și superioritate clinică) se bazează pe aceleași criterii (eficacitate, siguranță și contribuție importantă la îngrijirea pacientului) și, prin urmare, sunt interschimbabile și, în consecință, trebuie apreciate în același mod.

În schimb – potrivit recurentei –, Tribunalul a adoptat, în mod eronat, o abordare „individuală” în ceea ce privește noțiunea de superioritate clinică, astfel încât a considerat că îndeplinirea doar a unuia dintre cele trei criterii – în acest caz, o mai mare siguranță pentru o parte substanțială a populației țintă – a fost suficientă pentru ca condiția superiorității clinice să fie îndeplinită (fără a aprecia echilibrul global al tuturor criteriilor). Pe de altă parte, Tribunalul a considerat necesară (în mod corect, potrivit recurentei) o apreciere „globală” a acelorași criterii în legătură cu noțiunea de folos semnificativ, ceea ce înseamnă că echilibrul global al celor trei criterii trebuie să fie pozitiv pentru ca condiția folosului semnificativ să fie îndeplinită.

Această abordare diferențiată înseamnă, în opinia recurentei, că condiția superiorității clinice este supusă unor criterii mai puțin stricte decât condiția folosului semnificativ, lucru care nu este însă justificat și conduce la o situație incompatibilă cu interpretarea teleologică a regimului derogatoriu prevăzut la articolul 8 alineatul (3) din Regulamentul nr. 141/2000 și cu interesele pacienților.

Vom începe prin a examina aceste argumente, comentând pe scurt premisa de la care pornește recurenta că cele două noțiuni în discuție sunt interschimbabile și natura criteriilor relevante (1). În continuare, vom explica faptul că poziția recurentei se întemeiază pe o interpretare eronată a punctelor din hotărârea atacată menționate mai sus (2). Vom concluziona prin clarificarea faptului că, contrar celor susținute de recurentă, rezultatul la care a ajuns Tribunalul în hotărârea atacată este conform cu obiectivul urmărit de Regulamentul nr. 141/2000 (3).

În primul rând, în cadrul prezentei proceduri, o mare parte din discuție s‑a axat pe aspectul dacă noțiunea de folos semnificativ și noțiunea de superioritate clinică sunt interschimbabile (astfel cum susține Mylan) sau dacă acestea sunt diferite (astfel cum susțin VVB, Comisia și EMA).

Considerăm că, în scopul prezentei cauze, acest aspect poate fi abordat destul de succint. Deși aceleași trei criterii (siguranță mai mare, eficacitate mai mare și o contribuție importantă la îngrijirea pacientului) sunt relevante pentru ambele noțiuni, astfel cum a arătat Tribunalul, în esență și nu se contestă în cadrul prezentei proceduri, acest lucru nu înseamnă că aceste noțiuni sunt interschimbabile, contrar celor susținute de Mylan.

În această privință, observăm că există diferențe textuale în ceea ce privește modul în care sunt abordate aceste trei criterii. În special, definiția folosului semnificativ de la articolul 3 alineatul (2) din Regulamentul nr. 847/2000 este mai deschisă, având în vedere că nu se referă la criteriile specifice de siguranță și de eficacitate, ci la o noțiune mai generală de „avantaj relevant din punct de vedere clinic” ( 24 ). În plus, explicația din secțiunea anterioară indică în mod clar că cele două noțiuni apar în contexte diferite și au, prin urmare, o finalitate diferită ( 25 ).

Este adevărat că, în mod destul de surprinzător, considerentul (8) al Regulamentului nr. 141/2000 face referire la folos semnificativ, deși derogarea de la exclusivitatea pieței [la care se referă considerentul menționat] se bazează pe noțiunea de superioritate clinică ( 26 ). Nu suntem siguri cum poate fi explicată această incoerență și nici lucrările pregătitoare nu clarifică acest aspect ( 27 ). În aceste condiții, nu suntem de acord cu recurenta cu privire la faptul că acest considerent atestă interschimbabilitatea noțiunilor în cauză. Aspectul dacă aceste noțiuni sunt interschimbabile trebuie apreciat în lumina modului de redactare, a finalității și a contextului relevante în care pot apărea. Deși considerentele constituie un instrument util de interpretare în acest sens, ele nu pot înlocui textul normativ principal. În această privință, am explicat deja pe scurt modul în care acest text normativ face ca ambele noțiuni să fie diferite.

În al doilea rând, o parte importantă a discuției din prezenta cauză s‑a axat de asemenea pe aspectul dacă cele trei criterii relevante (siguranță mai mare, eficacitate mai mare, o contribuție importantă la îngrijirea pacientului) sunt, în contextul fiecăreia dintre noțiunile în discuție, alternative sau cumulative.

În ceea ce privește noțiunea de folos semnificativ, niciun element din hotărârea atacată nu sugerează că Tribunalul a impus aplicarea cumulativă a criteriilor în cauză. Tribunalul a fost clar atunci când a statuat că aceste criterii nu sunt cumulative ( 28 ). În aceste condiții, interpretarea acestei noțiuni nu este ca atare în discuție în cadrul prezentului recurs.

Ceea ce este relevant este faptul că Tribunalul a ajuns la aceeași concluzie în ceea ce privește criteriile în contextul noțiunii de superioritate clinică (a cărei interpretare este în discuție în cadrul prezentului recurs) ( 29 ). În opinia noastră, această concluzie este pe deplin conformă cu formularea clară a articolului 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000 (citat la punctul 11 de mai sus) și în special cu utilizarea conjuncției „sau” în definiția dată în cadrul dispoziției respective ( 30 ). Astfel, faptul că este îndeplinit unul dintre cele trei criterii de superioritate clinică specificate în cuprinsul său (eficacitate mai mare sau siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației țintă sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului) este suficient pentru a concluziona că un produs medicamentos este superior din punct de vedere clinic unui anumit PMO.

În aceste condiții, recurenta explică faptul că nu susține că cele trei criterii pentru superioritatea clinică sunt cumulative, ci consideră că ar trebui apreciat echilibrul lor global și că acesta ar trebui să fie pozitiv pentru a se acorda o derogare de la exclusivitatea pe piață a unui PMO. Din argumentele sale rezultă, potrivit înțelegerii noastre, că o „apreciere globală” ar fi necesitat în speță demonstrarea faptului că Tobramycin VVB prezintă o eficacitate mai mare (pe lângă siguranța mai mare pe care o prezintă pentru o parte substanțială a populației).

Acest argument echivalează însă cu a afirma că cele două criterii pentru superioritatea clinică în cauză – siguranță mai mare și eficacitate mai mare – trebuie, de fapt, să se aplice în mod cumulativ (în pofida faptului că recurenta a susținut contrariul). Această poziție este contrazisă de textul articolului 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000, astfel cum am explicat deja.

În sfârșit, contrar celor sugerate de recurentă, nu vedem în ce mod utilizarea expresiei „avantaj […] în plus față de” în cadrul definiției noțiunii de superioritate clinică cuprinse la articolul 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000 afectează concluzia noastră astfel cum este expusă mai sus. Suntem de acord cu VVB că acest argument nu este suficient de bine fundamentat. În orice caz, din dispoziția de mai sus rezultă că „avantaj[ul] în plus față de” trebuie să fie demonstrat în unul dintre cele trei moduri care sunt precizate în continuare, și anume eficacitate mai mare, siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației țintă sau o contribuție importantă la îngrijirea pacientului. Prin urmare, expresia „avantaj […] în plus față de” nu afectează caracterul alternativ al acestor criterii.

Acestea fiind spuse, considerăm că distincția pe care o face recurenta între ceea ce se califică drept o abordare „globală” și o abordare „individuală” pe care Tribunalul ar fi stabilit‑o la punctele 124 și, respectiv, 132 din hotărârea atacată rezultă dintr‑o interpretare eronată a trimiterilor pe care Tribunalul le‑a făcut la „evaluarea globală a raportului beneficiu/risc” (punctul 124 în legătură cu folosul semnificativ), pe de o parte, și la lipsa necesității de a stabili „un raport global beneficiu/risc pentru întreaga populație” (punctul 132 în legătură cu superioritatea clinică), pe de altă parte.

Vom aborda în continuare acest aspect.

Trebuie să recunoaștem că este posibil ca implicațiile distincției expuse la punctul 63 din prezentele concluzii să nu fie foarte clare. Cu toate acestea, ele vor deveni mai clare odată ce pasajele respective sunt plasate în contextele lor adecvate.

Astfel cum au susținut VVB, Comisia și EMA, în special în ședință, referirea la „evaluarea globală a raportului beneficiu/risc” în ceea ce privește condiția folosului semnificativ (punctul 124 din hotărârea atacată) este un răspuns la explicația dată la punctele 122 și 123 din hotărârea atacată.

Aceste puncte precizează că, întrucât folosul semnificativ a fost invocat în acest caz pe baza unei contribuții importante la îngrijirea pacientului pentru întreaga populație țintă, EMA și Comitetul pentru medicamente orfane au impus ca, în procesul care a condus la desemnarea ca PMO a Tobi Podhaler, siguranța și eficacitatea prezentate de acest produs să fie cel puțin echivalente (cu cele prezentate de TOBI) ( 31 ). Având în vedere această cerință (care nu este în discuție ca atare în prezenta cauză) și având în vedere că folosul semnificativ a fost invocat pentru întreaga populație țintă, astfel cum am arătat deja, acest lucru a făcut necesară, după cum înțelegem, efectuarea unei „evaluări globale a raportului beneficiu/risc” (pentru întreaga populație țintă).

În schimb, motivul invocat în ceea ce privește superioritatea clinică a Tobramycin VVB în discuție în prezenta cauză l‑a constituit o siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației țintă. Acesta este un motiv explicit pentru stabilirea superiorității clinice după cum se prevede la articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000, astfel cum am explicat deja și astfel cum subliniază VVB.

Amintim că populația țintă pentru toate cele trei produse medicamentoase în discuție este reprezentată de pacienții în vârstă de cel puțin șase ani cu fibroză chistică produsă de bacteria Pseudomonas aeruginosa. Cu toate acestea, atunci când Tobi Podhaler a fost evaluat în comparație cu TOBI, efectele adverse constând în tuse au fost înregistrate la toate grupurile relevante, și anume copii, adolescenți și adulți. Acest subgrup al populației țintă, în sensul dispoziției menționate – pacienți din toate grupele de vârstă relevante care suferă de efectele adverse în cauză – a fost astfel identificat ca fiind subgrupul în privința căruia Tobramycin a fost considerat superior din punct de vedere clinic față de Tobi Podhaler.

În opinia noastră, acest aspect specific al cauzei explică motivul pentru care, la punctul 132 din hotărârea atacată, Tribunalul a concluzionat că criteriul pentru superioritatea clinică în discuție („siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației (populațiilor) țintă”) ( 32 )„trebuie apreciat în mod individual, fără a stabili un raport global beneficiu/risc pentru întreaga populație, astfel cum este cazul foloaselor semnificative” ( 33 ).

Astfel, superioritatea clinică a Tobramycin VVB în raport cu Tobi Podhaler trebuia stabilită numai prin referire la o mai mare siguranță pentru subgrupul respectiv al populației țintă [astfel cum permiteau normele aplicabile, și anume articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000], în timp ce folosul semnificativ, în ceea ce privește ușurința administrării Tobi Podhaler față de TOBI (și, prin extensie, față de Tobramycin VVB), precum și echivalența în materie de siguranță și eficacitate, trebuia să fie stabilit în raport cu întreaga populație‑țintă.

În această privință, nu considerăm că Tribunalul a săvârșit o eroare de drept în interpretarea dată condiției superiorității clinice prevăzute la articolul 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000 și detaliate la articolul 3 alineatul (3) litera (d) din Regulamentul nr. 847/2000. Din cele de mai sus rezultă că este într‑adevăr posibil să se ajungă la concluzia că, pentru un anumit subgrup al populației‑țintă, astfel cum este descris mai sus, Tobramycin VVB este mai sigur decât Tobi Podhaler, deoarece nu provoacă efectele adverse în cauză, fără a contrazice concluzia potrivit căreia profilul de siguranță al Tobi Podhaler este echivalent cu profilul de siguranță al TOBI/Tobramycin VVB pentru întreaga populație‑țintă. Astfel cum a statuat Tribunalul și astfel cum amintește VVB, faptul că profilurile de siguranță ale ambelor produse medicamentoase sunt comparabile pentru întreaga populație nu înseamnă că acestea sunt echivalente pentru toate subgrupurile acestei populații ( 34 ).

În plus, contrar celor susținute de Mylan, această concluzie este, în opinia noastră, pe deplin conformă cu obiectivul urmărit de Regulamentul nr. 141/2000. Vom aborda în continuare acest ultim aspect al prezentei cauze.

Recurenta invocă două argumente care constau în susținerea că hotărârea atacată împiedică realizarea obiectivului urmărit de Regulamentul nr. 141/2000, și anume de a garanta că pacienții care suferă de boli rare și ale căror nevoi medicale nu sunt satisfăcute au acces la un tratament adecvat ( 35 ).

În primul rând, recurenta susține că neadoptarea de către Tribunal a unei „abordări globale” în ceea ce privește noțiunea de superioritate clinică contravine intereselor pacienților, întrucât poate conduce la introducerea pe piață a unor produse medicamentoase care prezintă un echilibru global negativ. Acest lucru s‑ar întâmpla în cazul în care un produs A (care contestă exclusivitatea pe piață a unui produs PMO B) s‑ar dovedi a fi mai sigur pentru 10 % din populația țintă, dar mai puțin sigur pentru restul de 90 % din populația țintă decât produsul B.

Observăm că abordarea acestui argument ar necesita, în principiu, o clarificare cu privire la aspectul dacă, independent de criteriul pentru superioritatea clinică invocat, celelalte (două) criterii trebuie evaluate ca fiind cel puțin echivalente. EMA a explicat în detaliu în ședință că un răspuns afirmativ în ceea ce privește criteriile de siguranță și de eficacitate rezultă în mod organic din evaluarea efectuată într‑un astfel de context.

Acestea fiind spuse, nu considerăm că situația de fapt aflată la originea prezentului recurs necesită un studiu aprofundat al acestei chestiuni. Desigur, atunci când se stabilește că un produs medicamentos prezintă siguranță mai mare pentru o parte substanțială a populației țintă, aceasta nu răspunde totuși în mod necesar la întrebarea dacă respectivul produs are un profil de siguranță cel puțin echivalent pentru restul populației. Cu toate acestea, înțelegem că, în prezenta cauză, a fost stabilită această echivalență. Din explicația de mai sus rezultă că, întrucât Tobramycin VVB este o copie generică a TOBI și întrucât s‑a stabilit că profilurile de eficacitate și de siguranță ale TOBI și Tobi Podhaler sunt comparabile, este dificil de înțeles în ce mod decizia în litigiu ar fi putut conduce la autorizarea unui produs medicamentos (Tobramycin VVB) care ar fi, în aceste privințe, mai puțin bun decât Tobi Podhaler.

În al doilea rând, recurenta arată că concluzia potrivit căreia un medicament generic (precum Tobramycin VVB) este superior din punct de vedere clinic unui PMO (precum Tobi Podhaler) înseamnă că se pot acorda derogări de la exclusivitatea pe piață în absența oricărei investiții în cercetare. Înțelegem că acest argument reflectă poziția recurentei potrivit căreia, întrucât dezvoltarea unui medicament generic nu necesită investiții în cercetare, aceasta exclude posibilitatea introducerii pe piață a unui medicament generic prin derogare de la exclusivitatea pe piață acordată unui PMO. Înțelegem de asemenea acest argument în sensul că, întrucât obiectivul urmărit de Regulamentul nr. 141/2000 este și acela de a recompensa societățile farmaceutice pentru investițiile lor în cercetare în vederea dezvoltării de PMO, recompensele oferite de regulamentul respectiv nu pot fi acordate societăților care nu efectuează astfel de investiții.

În această privință, amintim că posibilitatea de a obține o AIP și, prin urmare, exclusivitatea pe piață pentru un medicament desemnat drept PMO a fost într‑adevăr concepută de legiuitorul Uniunii ca o recompensă financiară pentru industria farmaceutică pentru decizia de a se angaja în ceea ce se consideră a fi, la prima vedere, o activitate neprofitabilă.

În schimb, această logică nu stă la baza articolului 8 alineatul (3) din Regulamentul nr. 141/2000, care introduce posibilitatea de a obține o derogare de la exclusivitatea pe piață a unui PMO. Astfel, intenția legiuitorului Uniunii nu a fost ca această posibilitate să fie o recompensă pentru investiții în cercetare, ci să stabilească o limită a acestei recompense în interesul explicit al pacienților, astfel cum rezultă din considerentul (8) al regulamentului respectiv ( 36 ).

Observăm că rezultatul pozitiv al unei cereri de PMO poate conduce la un monopol (creat în mod artificial și intenționat) pe piața medicamentelor care ar putea împiedica temporar accesul pacienților la medicamente similare, inclusiv la versiuni generice ale unor produse preexistente față de care PMO desemnat a demonstrat că are un folos semnificativ ( 37 ). Din această perspectivă, legiuitorul Uniunii a decis să limiteze acest monopol prin menținerea posibilității de introducere pe piață a medicamentelor superioare din punct de vedere clinic, inclusiv, precum în speță, atunci când această superioritate clinică este relevantă pentru o parte substanțială a populației țintă. În opinia noastră, nu este relevant aspectul dacă tratamentul semnificativ mai bun este oferit, în acest context, de un medicament a cărui dezvoltare nu a necesitat investiții în cercetare. Ceea ce contează este dacă circulația pe piață a unui astfel de produs respectă condițiile aplicabile și, prin urmare, este conformă cu obiectivul de sănătate publică menționat mai sus, de a asigura accesul pacienților care suferă de boala rară respectivă la un tratament semnificativ mai bun. În acest context, nu trebuie uitat că obiectivul general al cadrului de reglementare a produselor medicamentoase orfane este de a răspunde nevoilor nesatisfăcute ale unor astfel de pacienți.

În sfârșit, aceleași motive ne determină să respingem argumentul recurentei potrivit căruia, prin adoptarea definiției superiorității clinice de la articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000, Comisia a modificat domeniul de aplicare al articolului 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000. Independent de admisibilitatea acestui argument, care a fost invocat în memoriul în replică și în cadrul căruia nu se invocă în mod explicit o excepție de nelegalitate, considerăm că rezultă în mod suficient din argumentele prezentate mai sus că, în loc să modifice domeniul de aplicare al noțiunii definite la articolul 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul nr. 141/2000, definiția acesteia dată la articolul 3 alineatul (3) litera (d) punctul 2 din Regulamentul nr. 847/2000 este pe deplin conformă cu obiectivul menționat mai sus urmărit de legiuitorul Uniunii.

Prin urmare, apreciem că considerațiile referitoare la obiectivul urmărit de Regulamentul nr. 141/2000 nu afectează concluzia la care am ajuns la punctul 72.

Pentru aceste motive și fără a aduce atingere examinării celui de al doilea motiv de recurs, propunem Curții să constate că Tribunalul nu a săvârșit nicio eroare în interpretarea noțiunii de superioritate clinică în sensul articolului 8 alineatul (3) litera (c) din Regulamentul (CE) nr. 141/2000 al Parlamentului European și al Consiliului din 16 decembrie 1999 privind produsele medicamentoase orfane și că, prin urmare, primul motiv de recurs trebuie respins.

CONCLUZIILE AVOCATULUI GENERAL

DOMNUL NICHOLAS EMILIOU

prezentate la 11 iulie 2024 ( 1 )