Regulamentul (CE) nr. 1234/2008 al Comisiei din 24 noiembrie 2008 privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman (Text cu relevanță pentru SEE)

CAPITOLUL I

Prezentul regulament stabilește dispoziții privind examinarea modificării condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate pentru medicamentele de uz uman în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau cu Directiva 2001/83/CE.

Prezentul regulament nu se aplică transferurilor unei autorizații de introducere pe piață de la un titular de autorizație de introducere pe piață (denumit în continuare titular) la altul.

Capitolul II se aplică numai modificărilor condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate în conformitate cu capitolul 4 din Directiva 2001/83/CE.

Capitolul IIa se aplică numai modificărilor termenilor autorizațiilor de introducere pe piață pur naționale.

Capitolul III se aplică numai modificărilor condițiilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 (denumite în continuare autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată).

În sensul prezentului regulament, se aplică definițiile de la articolul 1 din Directiva 2001/83/CE.Se aplică, de asemenea, următoarele definiții:

modificarea termenilor unei autorizații de introducere pe piață sau modificare înseamnă orice modificare a:

informațiilor la care se face referire la articolul 12 alineatul (3) și la articolele 13-14 din Directiva 2001/82/CE și în anexa I la aceasta, la articolul 8 alineatul (3) și la articolele 9-11 din Directiva 2001/83/CE și în anexa I la aceasta, la articolul 6 alineatul (2) și la articolul 31 alineatul (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau la articolul 7 din Regulamentul (CE) nr. 1394/2007;

termenilor deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru un medicament de uz uman, incluzând rezumatul caracteristicilor produsului și orice condiții, obligații sau restricții care afectează autorizația de introducere pe piață sau care determină modificări ale etichetării sau ale prospectului aferente modificărilor rezumatului caracteristicilor produsului;

termenilor deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață pentru un medicament de uz veterinar, incluzând rezumatul caracteristicilor produsului și orice condiții, obligații sau restricții care afectează autorizația de introducere pe piață sau care determină modificări ale etichetării sau ale prospectului;

modificare de importanță minoră de tip IA înseamnă o modificare care are doar un impact minim sau niciun impact asupra calității, siguranței și eficacității medicamentului în cauză;

modificare de importanță majoră de tip II înseamnă o modificare care nu reprezintă o extindere și care poate avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului în cauză;

extindere a unei autorizații de introducere pe piață sau extindere înseamnă o modificare care este menționată în anexa I și care îndeplinește condițiile stabilite în aceasta;

modificare de importanță minoră de tip IB înseamnă o modificare care nu este nici modificare de importanță minoră de tip IA, nici modificare de importanță majoră de tip II și nici extindere;

stat membru în cauză înseamnă un stat membru a cărui autoritate competentă a acordat o autorizație de introducere pe piață pentru medicamentul în cauză;

autoritate de referință înseamnă:

agenția, în cazul în care cel puțin una dintre autorizațiile de introducere pe piață în cauză este o autorizație de introducere pe piață prin procedura centralizată;

autoritatea competentă a statului membru aleasă de titular și acceptată de autoritatea competentă respectivă sau aleasă de grupul de coordonare menționat la articolul 27 din Directiva 2001/83/CE, dacă niciuna dintre autoritățile competente ale statelor membre nu este de acord să acționeze în calitate de autoritate de referință, în celelalte cazuri;

autoritate relevantă înseamnă:

autoritatea competentă din fiecare stat membru în cauză;

în cazul autorizațiilor de introducere pe piață prin procedura centralizată, agenția;

restricție urgentă din motive de siguranță înseamnă o modificare provizorie a termenilor autorizației de introducere pe piață ca urmare a unor noi informații care afectează utilizarea în siguranță a medicamentului;

autorizație de introducere pe piață pur națională înseamnă orice autorizație de introducere pe piață acordată de un stat membru în conformitate cu acquis-ul în afara procedurii de recunoaștere reciprocă sau a procedurii descentralizate și care nu a făcut obiectul unei armonizări complete în urma unei proceduri de sesizare.

În raport cu orice modificare care nu reprezintă o extindere, se aplică clasificarea prevăzută în anexa II.

O modificare care nu reprezintă o extindere și a cărei clasificare este nedeterminată după aplicarea normelor menționate în prezentul regulament, ținând cont de orientările menționate la articolul 4 alineatul (1), precum și, acolo unde este relevant, de orice recomandări emise în temeiul articolului 5, se consideră, din oficiu, o modificare minoră de tip IB.

Prin derogare de la alineatul (2), o modificare care nu reprezintă o extindere și a cărei clasificare este nedeterminată după aplicarea normelor prevăzute de prezentul regulament, se consideră o modificare de importanță majoră de tip II în următoarele cazuri:

la cererea titularului atunci când prezintă modificarea;

în cazul în care autoritatea competentă a statului membru de referință menționat la articolul 28 din Directiva 2001/83/CE (stat membru de referință), în urma consultării cu alte state membre în cauză sau cu agenția, în cazul unei autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată, sau cu autoritatea competentă, în cazul unei autorizații de introducere pe piață pur naționale, concluzionează, în urma evaluării validității unei notificări în conformitate cu articolul 9 alineatul (1), cu articolul 13b alineatul (1) sau cu articolul 15 alineatul (1) din prezentul regulament și luând în considerare recomandările emise în temeiul articolului 5, că modificarea poate avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului în cauză.

Comisia, după consultări cu statele membre și agenția, elaborează orientări cu privire la detaliile diferitelor categorii de modificări, la aplicarea procedurilor menționate în capitolele II, IIa, III și IV din prezentul regulament, precum și la documentația de transmis în temeiul respectivelor proceduri.

Orientările menționate la alineatul (1) se actualizează periodic.

Comisia poate publica versiunea electronică a orientărilor pe site-ul său web. Această versiune electronică poate include o nouă clasificare a modificărilor și actualizările necesare ale orientărilor înainte de actualizarea periodică a acestora, în temeiul alineatului (2).

Înainte de transmiterea unei modificări a cărei clasificare nu este prevăzută în prezentul regulament, titularul poate solicita o recomandare privind clasificarea modificării, după cum urmează:

agenției, în cazul în care modificarea se referă la o autorizație de introducere pe piață acordată în temeiul Regulamentului (CE) nr. 726/2004;

autorității competente din statul membru în cauză, în cazul în care modificarea se referă la o autorizație de introducere pe piață pur națională;

autorității competente a statului membru de referință, în celelalte cazuri.

Înainte de examinarea unei modificări a cărei clasificare nu este prevăzută în prezentul regulament, o autoritate competentă a unui stat membru poate solicita grupului de coordonare o recomandare privind clasificarea modificării.

Agenția și cele două grupuri de coordonare menționate la alineatul (1) cooperează pentru a asigura coerența recomandărilor emise în conformitate cu alineatul respectiv și publică respectivele recomandări, după eliminarea tuturor informațiilor cu caracter confidențial din punct de vedere comercial.

Recomandarea menționată la alineatul (1) care are ca rezultat o nouă clasificare a modificării este integrată periodic în orientările menționate la articolul 4 alineatul (1), în conformitate cu articolul 4 alineatul (2) al treilea paragraf.

În cazul în care o modificare conduce la revizuirea sumarului caracteristicilor produsului, a etichetării sau a prospectului însoțitor, această revizuire se consideră ca făcând parte din respectiva modificare.

În cazul anumitor modificări ale informațiilor chimice, farmaceutice și biologice referitoare la un medicament, un titular se poate baza pe o serie de parametri ai proceselor, atribute de calitate, protocoale sau documente de sinteză, cu acordul autorității relevante și sub rezerva condițiilor menționate în anexe și în orientările menționate la articolul 4 alineatul (1) în ceea ce privește instrumentul de reglementare specific.

În cazul în care sunt notificate sau solicitate mai multe modificări, pentru fiecare modificare solicitată se transmite o notificare sau o cerere separată, în conformitate cu capitolele II, III sau cu articolul 19, după caz.

Prin derogare de la alineatul (1), se aplică următoarele:

în cazul în care modificări minore de tip IA ale termenilor aceleiași autorizații de introducere pe piață sunt notificate simultan, o singură notificare poate include toate modificările de acest fel, astfel cum se menționează la articolul 8 sau 14;

în cazul în care mai multe modificări ale termenilor aceleiași autorizații de introducere pe piață sunt transmise simultan, o singură transmitere poate include toate modificările de acest fel, cu condiția ca modificările în cauză să se încadreze în unul dintre cazurile menționate în anexa III;

în cazul în care mai multe modificări ale termenilor aceleiași autorizații de introducere pe piață sunt transmise simultan, iar modificările nu se încadrează în niciunul dintre cazurile menționate în anexa III, o singură transmitere poate include toate modificările de aceste fel, cu condiția ca autoritatea competentă a statului membru de referință, în urma consultării cu autoritățile competente din statele membre în cauză sau, în cazul unei autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată, cu agenția, să fie de acord cu o singură transmitere.

unei singure notificări în conformitate cu articolul 9 sau 15, în cazul în care cel puțin una dintre modificări este o modificare minoră de tip IB, iar restul modificărilor sunt modificări minore;

unei singure cereri în conformitate cu articolul 10 sau 16, în cazul în care cel puțin una dintre modificări este o modificare majoră de tip II și niciuna dintre modificări nu reprezintă o extindere;

unei singure cereri în conformitate cu articolul 19, în cazul în care cel puțin una dintre modificări reprezintă o extindere.

Prin derogare de la articolele 7 și 13d, titularul poate transmite o singură notificare a modificărilor condițiilor mai multor autorizații de introducere pe piață menționate în capitolele II, IIa și III deținute de același titular, în cazul în care aceleași sau diverse modificări minore de tip IA menționate la articolul 8, la articolul 13a sau la articolul 14 sunt notificate în același timp și se încadrează în unul dintre cazurile de grupare secundară a modificărilor enumerate în orientările menționate la articolul 4 alineatul (1) (grupare secundară).

O singură notificare, astfel cum se menționează la alineatul (1), se transmite simultan autorității de referință și tuturor autorităților relevante.

CAPITOLUL II

În cazul efectuării unei modificări minore de tip IA, titularul prezintă simultan tuturor autorităților relevante o notificare care conține elementele menționate în anexa IV. Notificarea respectivă se prezintă în termen de 12 luni de la punerea în aplicare a modificării ca actualizare anuală pentru toate modificările minore de tip IA sau se prezintă ca parte a grupării modificărilor în conformitate cu articolul 7 alineatul (2) primul paragraf literele (b) și (c) sau ca parte a grupării secundare a modificărilor în conformitate cu articolul 7a.

În termen de 30 de zile de la primirea notificării, se iau măsurile prevăzute la articolul 11.

Titularul prezintă simultan tuturor autorităților relevante o notificare care conține elementele menționate în anexa IV.

În cazul în care, în termen de 30 de zile de la data confirmării de primire a unei notificări valabile, autoritatea competentă a statului membru de referință nu a trimis titularului un aviz nefavorabil, notificarea se consideră acceptată de către toate autoritățile relevante.

În cazul în care autoritatea competentă a statului membru de referință consideră că notificarea nu poate fi acceptată, ea informează titularul și celelalte autorități relevante, precizând motivele pe care se întemeiază avizul său nefavorabil.

În cazul în care a fost prezentată o notificare modificată, autoritatea competentă a statului membru de referință o evaluează în termen de 30 de zile de la data primirii acesteia și se iau măsurile prevăzute la articolul 11.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip IB este transmisă în cadrul unui grup care include o modificare de tip II și nu conține o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura aprobării prealabile de la articolul 10.

Titularul prezintă simultan tuturor autorităților relevante o cerere care conține documentele menționate în anexa IV.

În termen de 60 de zile de la confirmarea de primire a unei cereri valabile, autoritatea competentă a statului membru de referință pregătește un raport de evaluare și o decizie privind cererea, care se comunică celorlalte autorități relevante.

În termenele prevăzute la alineatul (2), autoritatea competentă a statului membru de referință poate solicita titularului furnizarea unor informații suplimentare într-un termen stabilit de autoritatea competentă respectivă. În acest caz:

autoritatea competentă a statului membru de referință informează celelalte autorități competente în cauză cu privire la solicitarea sa de informații suplimentare;

procedura se suspendă până la furnizarea acestor informații suplimentare;

autoritatea competentă a statului membru de referință poate prelungi termenul menționat la alineatul (2).

Fără a aduce atingere dispozițiilor articolului 13 și în termen de 30 de zile de la data primirii deciziei și a raportului de evaluare menționate la alineatul (2), autoritățile relevante recunosc decizia și informează autoritatea competentă a statului membru de referință cu privire la aceasta.

În cazul în care decizia menționată la alineatul (2) a fost recunoscută de toate autoritățile relevante în conformitate cu alineatul (4), se iau măsurile prevăzute la articolul 11.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip II este transmisă în cadrul unui grup care include o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura de la articolul 19.

În cazul în care se face o trimitere la prezentul articol, autoritatea competentă a statului membru de referință ia următoarele măsuri:

informează titularul și celelalte autorități relevante dacă modificarea este acceptată sau respinsă;

în cazul în care modificarea este respinsă, informează titularul și celelalte autorități relevante cu privire la motivele respingerii;

informează titularul și celelalte autorități relevante dacă modificarea necesită vreo modificare a deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață.

În cazul în care se face o trimitere la prezentul articol, fiecare autoritate relevantă, dacă este cazul și în termenul stabilit la articolul 23 alineatul (1), modifică decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață în conformitate cu modificarea acceptată.

Prin derogare de la articolul 10, procedura menționată la alineatele (2)-(5) se aplică examinării modificărilor care privesc schimbările aduse substanței active în scopul actualizării anuale a unui vaccin antigripal de uz uman.

Titularul prezintă simultan tuturor autorităților relevante o cerere care conține documentele menționate în anexa IV.

Autoritatea competentă a statului membru de referință evaluează cererea transmisă. În cazul în care se consideră necesar, autoritatea competentă a statului membru de referință poate solicita informații suplimentare titularului, pentru a finaliza evaluarea sa.

Autoritatea competentă pregătește o decizie și un raport de evaluare în termen de 45 de zile de la primirea unei cereri valabile.

În termen de 12 zile de la data primirii deciziei și a raportului de evaluare al autorității competente a statului membru de referință, autoritățile relevante adoptă o decizie în consecință și informează despre aceasta autoritatea competentă a statului membru de referință și titularul.

În cazul în care autoritatea competentă a statului membru de referință solicită acest lucru, titularul transmite datele clinice și datele referitoare la stabilitatea medicamentului tuturor autorităților relevante în termen de 12 zile de la expirarea termenului prevăzut la alineatul (5).

În cazul în care nu este posibilă recunoașterea unei decizii în conformitate cu articolul 10 alineatul (4) sau aprobarea unui aviz în conformitate cu articolul 20 alineatul (8) litera (b) din cauza unui risc potențial grav pentru sănătatea publică, o autoritate relevantă solicită ca subiectul dezacordului să fie de îndată comunicat grupului de coordonare.

Articolul 29 alineatele (3), (4) și (5) din Directiva 2001/83/CE se aplică subiectului dezacordului menționat la alineatul (1).

CAPITOLUL IIa

În cazul efectuării unei modificări minore de tip IA, titularul transmite autorității competente o notificare care conține elementele menționate în anexa IV. Notificarea respectivă este transmisă în termen de 12 luni de la punerea în aplicare a modificării ca actualizare anuală pentru toate modificările minore de tip IA sau este transmisă ca parte a grupării în conformitate cu articolul 13d alineatul (2) primul paragraf literele (b) și (c) sau ca parte a grupării secundare a modificărilor în conformitate cu articolul 7a.

În termen de 30 de zile de la primirea notificării, se iau măsurile menționate la articolul 13e.

Titularul transmite autorității competente o notificare care conține elementele menționate în anexa IV.

În cazul în care, în termen de 30 de zile de la data confirmării primirii unei notificări valabile, autoritatea competentă nu a trimis titularului un aviz nefavorabil, notificarea se consideră acceptată de către autoritatea competentă.

În cazul în care autoritatea competentă consideră că notificarea nu poate fi acceptată, ea informează titularul, precizând motivele pe care se întemeiază avizul său nefavorabil.

În cazul în care a fost transmisă o notificare modificată, autoritatea competentă o evaluează în termen de 30 de zile de la data primirii acesteia și se iau măsurile menționate la articolul 13e.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip IB este transmisă în cadrul unui grup care include o modificare de tip II și nu conține o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura aprobării prealabile de la articolul 13c.

Titularul transmite autorității competente o cerere care conține elementele menționate în anexa IV.

În termen de 60 de zile de la confirmarea primirii unei cereri valabile, autoritatea competentă încheie evaluarea.

În cadrul perioadelor menționate la alineatul (2), autoritatea competentă poate solicita titularului furnizarea unor informații suplimentare într-un termen stabilit de autoritatea competentă. În acest caz, procedura se suspendă până la furnizarea informațiilor suplimentare, iar autoritatea competentă poate extinde perioada menționată la alineatul (2).

În termen de 30 zile de la încheierea evaluării, se iau măsurile menționate la articolul 13e.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip II este transmisă în cadrul unui grup care include o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura de la articolul 19.

În cazul în care sunt notificate sau solicitate mai multe modificări, pentru fiecare modificare solicitată se transmite autorității competente o notificare sau o cerere separată în conformitate cu articolele 13a, 13b, 13c sau 19, după caz.

Prin derogare de la alineatul (1), se aplică următoarele:

în cazul în care se notifică simultan și aceleiași autorități competente aceeași (aceleași) modificare (modificări) minoră (minore) de tip IA a (ale) termenilor uneia sau mai multor autorizații de introducere pe piață deținută (deținute) de același titular, o singură notificare poate include toate modificările de acest fel, astfel cum se menționează la articolul 13a;

în cazul în care mai multe modificări ale termenilor aceleiași autorizații de introducere pe piață sunt transmise simultan aceleiași autorități competente, o singură transmitere poate include toate modificările de acest fel, cu condiția ca modificările în cauză să se încadreze în unul dintre cazurile menționate în anexa III;

în cazul în care aceeași (aceleași) modificare (modificări) a (ale) termenilor uneia sau mai multor autorizații de introducere pe piață deținută (deținute) de către același titular sunt transmise simultan aceleiași autorități competente, iar modificările nu sunt menționate la litera (a) sau (b), o singură transmitere poate include toate modificările de acest fel, cu condiția ca autoritatea competentă să fie de acord cu o singură transmitere.

unei singure notificări în conformitate cu articolul 13b, în cazul în care cel puțin una dintre modificări este o modificare minoră de tip IB, iar restul modificărilor sunt modificări minore;

unei singure cereri în conformitate cu articolul 13c, în cazul în care cel puțin una dintre modificări este o modificare majoră de tip II și niciuna dintre modificări nu reprezintă o extindere;

unei singure cereri în conformitate cu articolul 19, în cazul în care cel puțin una dintre modificări reprezintă o extindere.

În cazul în care se face o trimitere la prezentul articol, autoritatea competentă ia următoarele măsuri:

informează titularul dacă modificarea este acceptată sau respinsă;

în cazul în care modificarea este respinsă, informează titularul cu privire la motivele respingerii;

în cazul în care este necesar, modifică decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață în conformitate cu modificarea acceptată în termenul menționat la articolul 23 alineatul (1).

Prin derogare de la articolul 13c, procedura menționată la alineatele (2)-(4) se aplică examinării modificărilor care privesc schimbările aduse substanței active în scopul actualizării anuale a unui vaccin antigripal de uz uman.

Titularul transmite autorității competente o cerere care conține elementele menționate în anexa IV.

Autoritatea competentă evaluează cererea transmisă. În cazul în care se consideră necesar, autoritatea competentă poate solicita informații suplimentare titularului, pentru a finaliza evaluarea sa.

Autoritatea competentă adoptă o decizie în termen de 45 de zile de la primirea unei cereri valabile și ia măsurile menționate la articolul 13e.

CAPITOLUL III

În cazul unei modificări de importanță minoră de tip IA, titularul prezintă agenției o notificare care conține elementele menționate în anexa IV. Notificarea respectivă se prezintă în termen de 12 luni de la punerea în aplicare a modificării ca actualizare anuală pentru toate modificările minore de tip IA sau se prezintă ca parte a grupării în conformitate cu articolul 7 alineatul (2) primul paragraf literele (b) și (c) sau ca parte a grupării secundare a modificărilor în conformitate cu articolul 7a.

În termen de 30 de zile de la primirea notificării, se iau măsurile prevăzute la articolul 17.

Titularul prezintă agenției o notificare care conține elementele menționate în anexa IV.

În cazul în care în termen de 30 de zile de la data confirmării primirii unei notificări valabile, agenția nu a trimis titularului un aviz nefavorabil, avizul său se consideră favorabil.

În cazul în care agenția consideră că notificarea nu poate fi acceptată, aceasta informează titularul, precizând motivele pe care se întemeiază avizul său nefavorabil.

În cazul în care a fost prezentată o notificare modificată, agenția o evaluează în termen de 30 de zile de la data primirii acesteia și se iau măsurile prevăzute la articolul 17.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip IB este transmisă în cadrul unui grup care include o modificare de tip II și nu conține o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura aprobării prealabile de la articolul 16.

Titularul prezintă agenției o cerere care conține elementele menționate în anexa IV.

Agenția emite un aviz privind cererea valabilă menționată la alineatul (1) în termen de 60 de zile de la data primirii sale.

În termenele prevăzute la alineatul (2), agenția poate solicita titularului furnizarea unor informații suplimentare într-un termen stabilit de către agenție. Procedura se suspendă până în momentul în care se furnizează aceste informații suplimentare. În acest caz, agenția poate prelungi termenul menționat la alineatul (2).

Avizului privind cererea valabilă i se aplică articolul 9 alineatele (1) și (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

Prezentul articol nu se aplică în cazul în care o cerere de modificare de tip II este transmisă în cadrul unui grup care include o extindere. Într-un astfel de caz, se aplică procedura de la articolul 19.

În cazul în care se face trimitere la prezentul articol, agenția ia următoarele măsuri:

informează titularul cu privire la rezultatul evaluării;

în cazul în care modificarea este respinsă, informează titularul cu privire la motivele respingerii;

în cazul în care rezultatul evaluării este favorabil, iar modificarea afectează termenii deciziei Comisiei de acordare a autorizației de introducere pe piață, agenția transmite Comisiei avizul ei și motivarea acestuia, precum și versiunile revizuite ale documentelor menționate la articolul 9 alineatul (4) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

În cazurile menționate la alineatul (1) litera (c), Comisia, având în vedere avizul agenției și în termenul prevăzut la articolul 23 alineatul (1a), modifică, acolo unde este necesar, decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață. Registrul medicamentelor din Uniune menționat la articolul 13 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 se actualizează în consecință.

Prin derogare de la articolul 16, procedura menționată la alineatele (2)-(6) din acest articol se aplică examinării modificărilor care privesc schimbările aduse substanței active în scopul actualizării anuale a unui vaccin antigripal de uz uman sau a unui vaccin împotriva coronavirozei umane.

Titularul prezintă agenției o cerere care conține elementele menționate în anexa IV.

Agenția evaluează cererea transmisă. În cazul în care se consideră necesar, agenția poate solicita date suplimentare pentru a finaliza evaluarea sa.

În termen de 55 de zile de la primirea unei cereri valabile, agenția adoptă un aviz. Avizul agenției referitor la cerere este transmis titularului. În cazul în care avizul agenției este favorabil, aceasta transmite și Comisiei avizul ei, împreună cu motivarea acestuia, precum și cu versiunile revizuite ale documentelor menționate la articolul 9 alineatul (4) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

Perioada de 55 de zile la care se face referire la alineatul 4 se suspendă din momentul în care informațiile suplimentare menționate la alineatul 3 sunt solicitate până în momentul în care informațiile sunt transmise.

Având în vedere avizul favorabil al agenției, Comisia modifică, acolo unde este necesar, decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață. Registrul medicamentelor din Uniune menționat la articolul 13 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 se actualizează în consecință.

Dacă este necesar și pe baza unei propuneri din partea agenției, Comisia modifică decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață și actualizează în consecință Registrul comunitar al medicamentelor prevăzut la articolul 13 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

CAPITOLUL IV

SECȚIUNEA 1

O cerere de extindere a autorizației de introducere pe piață este evaluată în conformitate cu aceeași procedură folosită pentru autorizația inițială de introducere pe piață la care se referă.

Unei extinderi i se acordă fie o autorizație de introducere pe piață în conformitate cu aceeași procedură folosită pentru acordarea autorizației inițiale de introducere pe piață la care se referă, fie este inclusă în respectiva autorizație de introducere pe piață.

Prin derogare de la articolul 7 alineatul (1) și articolele 9, 10, 13b, 13c, 13d, 15 și 16, titularul urmează procedura de distribuire echitabilă a sarcinilor menționată la alineatele (3)-(9) din acest articol în următoarele cazuri:

pentru autorizațiile de introducere pe piață la care se face referire în capitolele II și III, în cazul în care o modificare minoră de tip IB, o modificare majoră de tip II sau un grup de modificări, astfel cum se menționează la articolul 7 alineatul (2) litera (b) sau (c), care nu conține nicio extindere, se referă la mai multe autorizații de introducere pe piață deținute de același titular;

pentru autorizațiile de introducere pe piață pur naționale la care se face referire în capitolul IIa, în cazul în care o modificare minoră de tip IB, o modificare majoră de tip II sau un grup de modificări, astfel cum se menționează la articolul 13d alineatul (2) litera (b) sau (c), care nu conține nicio extindere, se referă la mai multe autorizații de introducere pe piață deținute de același titular;

pentru autorizațiile de introducere pe piață pur naționale la care se face referire în capitolul IIa, în cazul în care o modificare minoră de tip IB, o modificare majoră de tip II sau un grup de modificări, astfel cum se menționează la articolul 13d alineatul (2) litera (b) sau (c), care nu conține nicio extindere, se referă la o autorizație de introducere pe piață care este deținută de același titular în mai multe state membre.

În sensul prezentului articol, autoritate de referință înseamnă una dintre următoarele:

agenția, în cazul în care cel puțin una dintre autorizațiile de introducere pe piață menționate la alineatul (1) este o autorizație de introducere pe piață prin procedură centralizată;

autoritatea competentă a unui stat membru în cauză, aleasă de către grupul de coordonare ținând cont de o recomandare din partea titularului, în celelalte cazuri.

Titularul transmite tuturor autorităților relevante o cerere care conține elementele menționate în anexa IV, indicând autoritatea de referință preferată.

Autoritatea de referință emite un aviz cu privire la o cerere valabilă, astfel cum se menționează la alineatul (3), într-un termen care corespunde perioadei de evaluare a celui mai înalt tip de modificare inclus în urma confirmării de primire a unei cereri valabile în cazul modificărilor minore de tip IB sau al modificărilor majore de tip II.

Autoritatea de referință poate reduce perioada menționată la alineatul (4), ținând cont de urgența chestiunii, sau o poate extinde la 90 de zile pentru modificările menționate în anexa V sau pentru grupuri de modificări în conformitate cu articolul 7 alineatul (2) primul paragraf litera (c) sau cu articolul 13d alineatul (2) primul paragraf litera (c).

În termenele prevăzute la alineatul (4), autoritatea de referință poate solicita titularului furnizarea unor informații suplimentare într-un termen stabilit de autoritatea de referință. În acest caz:

autoritatea de referință informează celelalte autorități relevante cu privire la solicitarea sa de informații suplimentare;

procedura se suspendă până la furnizarea acestor informații suplimentare;

autoritatea de referință poate prelungi termenul menționat la alineatul (4) cu 90 de zile.

În cazul în care autoritatea de referință este agenția, avizului menționat la alineatul (4) i se aplică articolul 9 alineatele (1) și (2) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

dacă avizul recomandă modificarea termenilor unei decizii a Comisiei de acordare a autorizației de introducere pe piață, Comisia, având în vedere avizul final și în termenele menționate la articolul 23 alineatul (1a), modifică decizia în consecință, cu condiția ca versiunile revizuite ale documentelor menționate la articolul 9 alineatul (4) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 să fi fost primite. Registrul medicamentelor din Uniune menționat la articolul 13 alineatul (1) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 se actualizează în consecință;

statele membre în cauză aprobă avizul final al agenției în termen de 60 de zile de la data primirii acestuia, informează agenția cu privire la aceasta și, dacă este necesar, modifică în consecință autorizațiile de introducere pe piață în cauză, cu condiția ca documentele necesare pentru modificarea autorizației de introducere pe piață să fi fost transmise statelor membre în cauză.

În cazul în care autoritatea de referință este autoritatea competentă a unui stat membru:

trimite avizul ei titularului și tuturor autorităților relevante;

fără a aduce atingere articolului 13 și în termen de 30 de zile de la data primirii avizului, autoritățile relevante aprobă avizul respectiv și informează autoritatea de referință;

autorizațiile de introducere pe piață în cauză sunt modificate în consecință în termen de 30 de zile de la data aprobării avizului, cu condiția ca documentele necesare pentru modificarea autorizației de introducere pe piață să fi fost transmise statelor membre în cauză.

La cererea autorității de referință, statul membru în cauză furnizează informațiile referitoare la autorizațiile de introducere pe piață afectate de modificare, în scopul verificării valabilității cererii și emiterii unui aviz referitor la cererea valabilă.

În cazul în care armonizarea unei secțiuni a rezumatului caracteristicilor produsului vizat de o autorizație de introducere pe piață pur națională a fost realizată prin intermediul procedurii de distribuire echitabilă a sarcinilor, orice transmitere ulterioară a unei modificări care afectează secțiunea armonizată se transmite simultan tuturor statelor membre în cauză.

În cazuri justificate, în conformitate cu orientările menționate la articolul 4 alineatul (1), atunci când autoritățile competente ale statelor membre și agenția convin astfel, titularul poate alege să urmeze procedura de distribuire echitabilă a sarcinilor prevăzută la alineatele (3)-(9) pentru autorizațiile de introducere pe piață la care se face referire în capitolele II, IIa și III, în cazul în care o modificare minoră de tip IB, o modificare majoră de tip II sau un grup de modificări în care cel puțin una dintre modificări este o modificare minoră de tip IB sau o modificare majoră de tip II care nu conține nicio extindere se referă la mai multe autorizații de introducere pe piață deținute de mai mulți titulari în mai multe state membre.

Prin derogare de la capitolele I, II, IIa și III, în cazul în care o situație de urgență de sănătate publică la nivelul Uniunii este recunoscută de Comisie în temeiul Regulamentului (UE) 2022/2371 al Parlamentului European și al Consiliului, autoritățile relevante sau, în cazul autorizațiilor de introducere pe piață emise prin procedura centralizată, Comisia, pot, în mod excepțional și temporar în cazul în care lipsesc anumite date farmaceutice, clinice sau neclinice, să accepte o modificare a termenilor unei autorizații de introducere pe piață a unui vaccin de uz uman în legătură cu agentul patogen care cauzează situația de urgență de sănătate publică.

Autoritatea relevantă poate cere titularului să furnizeze informații suplimentare pentru a-și finaliza evaluarea într-un termen stabilit de ea.

Modificările autorizațiilor pot fi acceptate în temeiul alineatului (1) numai dacă raportul beneficiu/risc al medicamentului este favorabil.

În cazul în care o modificare a unei autorizații este acceptată în temeiul alineatului (1), titularul transmite datele farmaceutice, neclinice și clinice care lipsesc într-un termen stabilit de către autoritatea relevantă.

În cazul autorizațiilor de introducere pe piață emise prin procedura centralizată, datele care lipsesc și termenul de transmitere sau de conformare se specifică în condițiile autorizației de introducere pe piață. În cazul în care autorizația de introducere pe piață a fost acordată în conformitate cu articolul 14-a din Regulamentul (CE) nr. 726/2004, se aplică obligațiile specifice menționate la alineatul (4) al articolului respectiv.

Dacă, în eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică, în cazul medicamentelor, titularul, la inițiativa sa, ia de urgență măsuri restrictive din motive de siguranță, acesta informează de îndată toate autoritățile relevante și, în cazul unei autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată, agenția.

În eventualitatea unui risc pentru sănătatea publică în cazul medicamentelor, autoritățile relevante sau, în cazul unor autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată, Comisia, pot impune de urgență titularului măsuri restrictive din motive de siguranță.

În cazul în care o restricție urgentă este luată din motive de siguranță de către titular sau impusă de către o autoritate competentă sau de Comisie, titularul prezintă cererea de modificare corespunzătoare în termen de 15 zile de la data inițierii restricției respective.

SECȚIUNEA 2

Modificările deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață ca urmare a procedurilor menționate în capitolele II și IIa se efectuează:

în cazul unor modificări majore de tip II, în termen de două luni de la data primirii informațiilor menționate la articolul 11 alineatul (1) litera (c) și la articolul 13e litera (a), cu condiția ca documentele necesare pentru modificarea autorizației de introducere pe piață să fi fost transmise statelor membre în cauză;

în celelalte cazuri, în termen de șase luni de la data primirii informațiilor menționate la articolul 11 alineatul (1) litera (c) și la articolul 13e litera (a), cu condiția ca documentele necesare pentru modificarea autorizației de introducere pe piață să fi fost transmise statelor membre în cauză.

Modificările deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață ca urmare a procedurilor stabilite în capitolul III se efectuează:

în termen de două luni de la primirea informațiilor menționate la articolul 17 alineatul (1) litera (c) în cazul următoarelor modificări:

modificări referitoare la adăugarea unei noi indicații terapeutice sau la modificarea unei indicații existente;

modificări referitoare la adăugarea unei noi contraindicații;

modificări referitoare la o schimbare a posologiei;

modificări referitoare la adăugarea unei specii țintă de la care nu se obțin alimente sau modificarea uneia existente în cazul unor medicamente de uz veterinar;

modificări referitoare la înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen sau a unei combinații de serotipuri, tulpini sau antigeni în cazul unui vaccin de uz veterinar;

modificări referitoare la schimbări la nivelul substanței active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic împotriva virusului gripei umane;

modificări referitoare la schimbări aduse perioadei de așteptare în cazul unui medicament de uz veterinar;

alte modificări de tip II care sunt destinate să pună în aplicare modificări ale deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață datorate unei amenințări semnificative la adresa sănătății publice;

modificări ale unei autorizații determinate de modificări ale substanței active a unui vaccin împotriva coronavirozei umane, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică;

în termen de douăsprezece luni de la primirea informațiilor menționate la articolul 17 alineatul (1) litera (c) în celelalte cazuri.

modificări referitoare la adăugarea unei noi indicații terapeutice sau la modificarea unei indicații existente;

modificări referitoare la adăugarea unei noi contraindicații;

modificări referitoare la o schimbare a posologiei;

modificări referitoare la adăugarea unei specii țintă de la care nu se obțin alimente sau modificarea uneia existente în cazul unor medicamente de uz veterinar;

modificări referitoare la înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen sau a unei combinații de serotipuri, tulpini sau antigeni în cazul unui vaccin de uz veterinar;

modificări referitoare la schimbări la nivelul substanței active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic împotriva virusului gripei umane;

modificări referitoare la schimbări aduse perioadei de așteptare în cazul unui medicament de uz veterinar;

alte modificări de tip II care sunt destinate să pună în aplicare modificări ale deciziei de acordare a autorizației de introducere pe piață datorate unei amenințări semnificative la adresa sănătății publice;

modificări ale unei autorizații determinate de modificări ale substanței active a unui vaccin împotriva coronavirozei umane, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică;

În cazul în care o decizie de acordare a unei autorizații de introducere pe piață este modificată ca urmare a uneia dintre procedurile stabilite în capitolele II, IIa, III și IV, autoritatea relevantă sau, în cazul autorizațiilor de introducere piață prin procedură centralizată, Comisia notifică de îndată titularului decizia modificată.

Declarația indicând respectarea planului de investigație pediatrică convenit și realizat, menționat la articolul 28 alineatul (3) din Regulamentul (CE) nr. 1901/2006, se include în dosarul tehnic pe care este bazată autorizația de introducere pe piață.

Autoritatea relevantă transmite titularului o confirmare care atestă că declarația este inclusă în dosarul tehnic în termen de 30 de zile de la încheierea evaluării relevante.

Modificările minore de tip IA pot fi puse în aplicare în orice moment înainte de încheierea procedurilor menționate la articolele 8, 13a și 14.

Modificările minore de tip IB pot fi puse în aplicare doar în următoarele cazuri:

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul II, după ce autoritatea competentă a statului membru de referință a informat titularul că a acceptat notificarea în temeiul articolului 9 sau după ce notificarea se consideră acceptată în temeiul articolului 9 alineatul (2);

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul IIa, după ce autoritatea relevantă a informat titularul că a acceptat notificarea în temeiul articolului 13b sau după ce notificarea se consideră acceptată în temeiul articolului 13b alineatul (2);

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul III, după ce agenția a informat titularul că avizul ei menționat la articolul 15 este favorabil sau după ce avizul respectiv este considerat favorabil în temeiul articolului 15 alineatul (2);

pentru modificările transmise în conformitate cu procedura menționată la articolul 20, după ce autoritatea de referință a informat titularul despre faptul că avizul ei este favorabil.

Modificările majore de tip II pot fi puse în aplicare doar în următoarele cazuri:

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul II, 30 de zile de la data la care autoritatea competentă a statului membru de referință a informat titularul că a acceptat modificarea în temeiul articolului 10, cu condiția ca documentele necesare modificării autorizației de introducere pe piață să fi fost puse la dispoziția statului membru în cauză. În cazul în care o procedură de arbitraj a fost inițiată în conformitate cu articolul 13, titularul nu pune în aplicare modificarea până când prin procedura de arbitraj nu s-a concluzionat că modificarea este acceptată;

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul IIa, după ce autoritatea competentă a informat titularul că a acceptat modificarea în temeiul articolului 13c;

pentru modificările transmise în conformitate cu procedurile menționate în capitolul III, după ce agenția a informat titularul că avizul ei menționat la articolul 16 este favorabil, cu excepția situației în care modificarea este una la care se face referire la articolul 23 alineatul (1a) litera (a).

pentru modificările transmise în conformitate cu procedura menționată la articolul 20, 30 de zile de la data la care autoritatea de referință a informat titularul că avizul ei este favorabil, cu condiția ca documentele necesare modificării autorizației de introducere pe piață să fi fost puse la dispoziția statului membru în cauză; cu excepția cazului în care a fost inițiată o procedură de arbitraj în conformitate cu articolul 13 sau cu excepția cazului în care procedura vizează o modificare a unei autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată astfel cum se menționează la articolul 23 alineatul (1a) litera (a).

O extindere poate fi pusă în aplicare numai după ce autoritatea relevantă sau, în cazul unor extinderi a unei autorizații de introducere pe piață prin procedura centralizată, Comisia a modificat decizia de acordare a autorizației de introducere pe piață și a notificat titularul în consecință.

Restricțiile urgente din motive de siguranță și modificările care sunt impuse din motive de siguranță se pun în aplicare într-un termen convenit de titular cu autoritatea relevantă, precum și cu agenția, în cazul unei autorizații de introducere pe piață prin procedură centralizată.

Statele membre care, în conformitate cu articolul 23b alineatul (4) din Directiva 2001/83/CE, pot continua să aplice dispozițiile lor naționale în cazul modificărilor anumitor autorizații de introducere pe piață pur naționale sunt menționate în anexa VI la prezentul regulament.

CAPITOLUL V

La cererea unei autorități relevante, titularul furnizează fără întârziere orice informații referitoare la punerea în aplicare a unei modificări date.

În termen de doi ani de la data menționată la articolul 28 al doilea paragraf, serviciile Comisiei evaluează aplicarea prezentului regulament în ceea ce privește clasificarea modificărilor în vederea propunerii oricăror modificări necesare pentru a adapta anexele I, II și V luând în considerare progresele tehnice și științifice.

Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 și (CE) nr. 1085/2003 se abrogă.

Prin derogare de la alineatul (1), Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 și (CE) nr. 1085/2003 continuă să se aplice notificărilor sau cererilor valabile pentru modificările aflate în curs de examinare la data menționată la articolul 28 al doilea paragraf.

Prezentul regulament intră în vigoare în a douăzecea zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.

Prezentul regulament se aplică de la 1 ianuarie 2010.

Prin derogare de la paragraful al doilea, recomandările privind modificările neprevăzute menționate la articolul 5 pot fi solicitate, emise și publicate de la data intrării în vigoare menționată la primul paragraf.

ANEXA I

ANEXA I

Extinderile autorizațiilor de introducere pe piață

Modificări ale substanței (substanțelor) active:

înlocuirea unei substanțe (substanțelor) chimice active printr-o sare/un complex de ester/un derivat diferit, având aceeași fracțiune terapeutică, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

înlocuirea cu un izomer diferit, cu un amestec de izomeri diferit, a unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu, înlocuirea unui amestec racemic cu un singur enantiomer) în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

înlocuirea unei substanțe biologic active cu una având o structură moleculară ușor diferită în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea sau siguranța nu diferă în mod semnificativ, cu excepția următoarelor:

modificărilor substanței active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic antigripal de uz uman;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman, altul decât vaccinul antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane, care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică în Uniune;

modificarea vectorului utilizat pentru producerea antigenului sau a materialului sursă, inclusiv a unei bănci de celule dominante noi, dintr-o sursă diferită, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

schimbarea solventului de extracție sau a raportului dintre ingredientul fitofarmaceutic și preparatul medicamentos fitofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ.

Schimbări ale dozei, ale formei farmaceutice și ale căii de administrare:

schimbarea biodisponibilității;

schimbarea farmacocineticii, de exemplu a procentului de eliberare;

modificarea unei doze/concentrații sau adăugarea uneia noi;

modificarea unei forme farmaceutice sau adăugarea uneia noi;

modificarea unei căi de administrare sau adăugarea uneia noi.

Pentru administrarea pe cale parenterală, este necesar să precizeze distincția dintre calea intraarterială, intravenoasă, intramusculară, subcutanată și alte căi.

Alte schimbări aduse medicamentelor de uz veterinar destinate administrării la animalele producătoare de alimente: schimbarea sau adăugarea speciilor țintă.

înlocuirea unei substanțe (substanțelor) chimice active printr-o sare/un complex de ester/un derivat diferit, având aceeași fracțiune terapeutică, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

înlocuirea cu un izomer diferit, cu un amestec de izomeri diferit, a unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu, înlocuirea unui amestec racemic cu un singur enantiomer) în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

înlocuirea unei substanțe biologic active cu una având o structură moleculară ușor diferită în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea sau siguranța nu diferă în mod semnificativ, cu excepția următoarelor:

modificărilor substanței active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic antigripal de uz uman;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman, altul decât vaccinul antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane, care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică în Uniune;

modificarea vectorului utilizat pentru producerea antigenului sau a materialului sursă, inclusiv a unei bănci de celule dominante noi, dintr-o sursă diferită, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ;

schimbarea solventului de extracție sau a raportului dintre ingredientul fitofarmaceutic și preparatul medicamentos fitofarmaceutic, în cazul în care caracteristicile privind eficacitatea/siguranța nu diferă în mod semnificativ.

modificărilor substanței active a unui vaccin sezonier, prepandemic sau pandemic antigripal de uz uman;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

înlocuirii sau, cu acordul autorităților relevante, adăugării unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman, altul decât vaccinul antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane, care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică în Uniune;

schimbarea biodisponibilității;

schimbarea farmacocineticii, de exemplu a procentului de eliberare;

modificarea unei doze/concentrații sau adăugarea uneia noi;

modificarea unei forme farmaceutice sau adăugarea uneia noi;

modificarea unei căi de administrare sau adăugarea uneia noi.

ANEXA II

ANEXA II

Clasificarea modificărilor

Următoarele modificări se clasifică ca modificări de importanță minoră de tip IA:

modificări de natură pur administrativă care se referă la identitatea și datele de contact ale:

titularului;

fabricantului sau furnizorului oricărei materii prime, reactiv, substanțe intermediare sau active utilizate în procesul de fabricare sau în produsul finit;

modificări referitoare la dezactivarea oricărui loc de fabricație, inclusiv pentru o substanță activă, intermediară sau produs finit, loc de ambalare, producător responsabil pentru eliberarea loturilor, loc de control al loturilor;

modificări referitoare la modificări minore aduse unei proceduri de testare fizico-chimice aprobate, în cazul în care procedura actualizată se dovedește a fi cel puțin echivalentă cu procedura de testare anterioară, au fost efectuate studiile de validare corespunzătoare și rezultatele arată că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară;

modificări referitoare la modificări aduse specificațiilor substanței active sau unui excipient în vederea respectării unei actualizări a monografiei relevante din Farmacopeea Europeană sau farmacopeea națională a unui stat membru, dacă schimbarea este efectuată exclusiv în scopul conformării la farmacopee iar specificațiile referitoare la proprietățile specifice ale produsului rămân neschimbate;

modificări referitoare la modificări aduse materialului de ambalaj care nu se află în contact cu produsul finit, care nu afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea medicamentului;

modificări referitoare la înăsprirea limitelor de specificație, dacă schimbarea nu reprezintă o consecință a unui angajament luat în cadrul unei evaluări anterioare destinate examinării limitelor specificațiilor, și nu reprezintă rezultatul unor evenimente neprevăzute survenite în cursul fabricării;

modificări referitoare la schimbări aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau utilizat exclusiv cu medicamentul și care nu au niciun impact asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului.

Următoarele modificări se clasifică ca modificări de importanță majoră de tip II:

modificări referitoare la adăugarea unei noi indicații terapeutice sau la modificarea unei indicații existente;

modificări referitoare la modificări semnificative ale rezumatului caracteristicilor produsului datorate în special unor noi rezultate preclinice, clinice, sau referitoare la calitate sau farmacovigilență;

modificări referitoare la schimbări care se situează în afara domeniului de specificații, limite sau criterii de acceptare aprobate;

modificări referitoare la schimbări substanțiale aduse procesului de fabricație, formulării, specificațiilor sau profilului impurităților substanței active sau a medicamentului finit, care pot avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului în cauză;

modificări referitoare la modificări intervenite în procesul sau locurile de fabricație ale substanței active pentru un medicament biologic;

modificări referitoare la introducerea unui nou spațiu experimental, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările științifice relevante la nivel european și internațional;

modificări referitoare la introducerea unui protocol de gestionare a schimbărilor după aprobare, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările științifice relevante la nivel european și internațional;

modificări care privesc schimbarea sau adăugarea unei specii țintă care nu este folosită ca sursă de alimente;

modificări care privesc înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini sau a unui antigen sau a unei combinații de serotipuri, tulpini sau antigeni pentru un vaccin veterinar contra gripei aviare sau gripei ecvine, febrei aftoase sau bolii limbii albastre;

modificări referitoare la înlocuirea unei tulpini pentru un vaccin veterinar contra gripei ecvine;

modificările substanței active a unui vaccin sezonier, pre-pandemic sau pandemic contra gripei speciei umane;

modificări referitoare la schimbări aduse perioadei de retragere pentru un medicament de uz veterinar;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau, cu acordul autorităților relevante, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau, cu acordul autorităților relevante, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică;

modificări referitoare la schimbări aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau utilizat exclusiv cu medicamentul și care ar putea avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului.

modificări de natură pur administrativă care se referă la identitatea și datele de contact ale:

titularului;

fabricantului sau furnizorului oricărei materii prime, reactiv, substanțe intermediare sau active utilizate în procesul de fabricare sau în produsul finit;

modificări referitoare la dezactivarea oricărui loc de fabricație, inclusiv pentru o substanță activă, intermediară sau produs finit, loc de ambalare, producător responsabil pentru eliberarea loturilor, loc de control al loturilor;

modificări referitoare la modificări minore aduse unei proceduri de testare fizico-chimice aprobate, în cazul în care procedura actualizată se dovedește a fi cel puțin echivalentă cu procedura de testare anterioară, au fost efectuate studiile de validare corespunzătoare și rezultatele arată că procedura de testare actualizată este cel puțin echivalentă cu cea anterioară;

modificări referitoare la modificări aduse specificațiilor substanței active sau unui excipient în vederea respectării unei actualizări a monografiei relevante din Farmacopeea Europeană sau farmacopeea națională a unui stat membru, dacă schimbarea este efectuată exclusiv în scopul conformării la farmacopee iar specificațiile referitoare la proprietățile specifice ale produsului rămân neschimbate;

modificări referitoare la modificări aduse materialului de ambalaj care nu se află în contact cu produsul finit, care nu afectează livrarea, utilizarea, siguranța sau stabilitatea medicamentului;

modificări referitoare la înăsprirea limitelor de specificație, dacă schimbarea nu reprezintă o consecință a unui angajament luat în cadrul unei evaluări anterioare destinate examinării limitelor specificațiilor, și nu reprezintă rezultatul unor evenimente neprevăzute survenite în cursul fabricării;

modificări referitoare la schimbări aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau utilizat exclusiv cu medicamentul și care nu au niciun impact asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului.

titularului;

fabricantului sau furnizorului oricărei materii prime, reactiv, substanțe intermediare sau active utilizate în procesul de fabricare sau în produsul finit;

modificări referitoare la adăugarea unei noi indicații terapeutice sau la modificarea unei indicații existente;

modificări referitoare la modificări semnificative ale rezumatului caracteristicilor produsului datorate în special unor noi rezultate preclinice, clinice, sau referitoare la calitate sau farmacovigilență;

modificări referitoare la schimbări care se situează în afara domeniului de specificații, limite sau criterii de acceptare aprobate;

modificări referitoare la schimbări substanțiale aduse procesului de fabricație, formulării, specificațiilor sau profilului impurităților substanței active sau a medicamentului finit, care pot avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului în cauză;

modificări referitoare la modificări intervenite în procesul sau locurile de fabricație ale substanței active pentru un medicament biologic;

modificări referitoare la introducerea unui nou spațiu experimental, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările științifice relevante la nivel european și internațional;

modificări referitoare la introducerea unui protocol de gestionare a schimbărilor după aprobare, dacă acesta a fost realizat în conformitate cu orientările științifice relevante la nivel european și internațional;

modificări care privesc schimbarea sau adăugarea unei specii țintă care nu este folosită ca sursă de alimente;

modificări care privesc înlocuirea sau adăugarea unui serotip, a unei tulpini sau a unui antigen sau a unei combinații de serotipuri, tulpini sau antigeni pentru un vaccin veterinar contra gripei aviare sau gripei ecvine, febrei aftoase sau bolii limbii albastre;

modificări referitoare la înlocuirea unei tulpini pentru un vaccin veterinar contra gripei ecvine;

modificările substanței active a unui vaccin sezonier, pre-pandemic sau pandemic contra gripei speciei umane;

modificări referitoare la schimbări aduse perioadei de retragere pentru un medicament de uz veterinar;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau, cu acordul autorităților relevante, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin împotriva coronavirozei umane;

modificări ale unei autorizații determinate de înlocuirea sau, cu acordul autorităților relevante, adăugarea unui serotip, a unei tulpini, a unui antigen ori a unei secvențe de codificare sau a unei combinații de serotipuri, de tulpini, de antigeni ori de secvențe de codificare pentru un vaccin de uz uman care are potențialul de a aborda o situație de urgență de sănătate publică;

modificări referitoare la schimbări aduse unui dispozitiv medical care este parte integrantă a medicamentului sau utilizat exclusiv cu medicamentul și care ar putea avea un impact semnificativ asupra calității, siguranței sau eficacității medicamentului.

ANEXA III

ANEXA III

Cazurile pentru gruparea modificărilor menționate la articolul 7 alineatul (2) litera (b) și la articolul 13d alineatul (2) litera (b)

Una din modificările grupului este o extindere a unei autorizații de introducere pe piață.

Una din modificările grupului este o modificare de importanță majoră de tip II; toate celelalte modificări din grup sunt modificări care decurg din această modificare de importanță majoră de tip II.

Una din modificările grupului este o modificare de importanță minoră de tip IB; toate celelalte modificări ale grupului sunt modificări care decurg din această modificare de importanță minoră de tip IB.

Toate modificările grupului se referă exclusiv la schimbări de natură administrativă aduse rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei și prospectului însoțitor.

Toate modificările grupului sunt schimbări aduse dosarului principal al substanței active, dosarului principal pentru antigenii destinați vaccinurilor sau dosarului principal al produselor din plasmă.

Toate modificările grupului se referă la un proiect care vizează îmbunătățirea procesului de fabricație și calitatea medicamentului în cauză sau a substanțelor sale active, inclusiv modificările administrative aferente.

Toate modificările grupului sunt schimbări care afectează calitatea unui vaccin pandemic antigripal de uz uman sau împotriva coronavirozei umane.

Toate modificările grupului sunt schimbări aduse sistemului de farmacovigilență menționat la articolul 8 alineatul (3) litera (ia) din Directiva 2001/83/CE.

Toate modificările grupului decurg dintr-o anumită restricție urgentă din motive de siguranță și prezentată în conformitate cu articolul 22.

Toate modificările grupului se referă la punerea în aplicare a unei anumite clase de etichetare.

Toate modificările grupului decurg din evaluarea unui anumit raport actualizat periodic al siguranței.

Toate modificările grupului decurg dintr-un anumit studiu de post-autorizare realizat sub supravegherea titularului.

Toate modificările grupului decurg dintr-o obligație specifică realizată în conformitate cu articolul 14 alineatul (7) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004.

Toate modificările grupului decurg dintr-o procedură specifică sau condiție realizată în conformitate cu articolul 14 alineatul (8) din Regulamentul (CE) nr. 726/2004 sau cu articolul 22 din Directiva 2001/83/CE.

ANEXA IV

ANEXA IV

Elementele care trebuie prezentate

O listă a tuturor autorizațiilor de introducere pe piață afectate de notificare sau de cerere.

O descriere a tuturor modificărilor prezentate, inclusiv:

în cazul modificărilor de importanță minoră de tip IA, data punerii în aplicare a fiecărei modificări descrise;

în cazul modificărilor de importanță minoră de tip IA care nu necesită notificare imediată, o descriere a tuturor modificărilor de importanță minoră de tip IA, a condițiilor autorizației (autorizațiilor) de introducere pe piață în cauză efectuate în cursul ultimelor douăsprezece luni și care nu au făcut deja obiectul unei notificări.

Toate documentele necesare indicate în orientările menționate la articolul 4 alineatul (1) litera (b).

Atunci când o modificare constituie originea sau consecința altor modificări aduse condițiilor aceleiași autorizații de introducere pe piață, o descriere a relației existente între aceste modificări.

În cazul modificărilor aduse autorizațiilor de introducere pe piață prin procedura centralizată, taxa aferentă prevăzută de Regulamentul (CE) nr. 297/95 al Consiliului.

JO L 35, 15.2.1995, p. 1.

În cazul modificărilor autorizațiilor de introducere pe piață acordate de autoritățile competente ale statelor membre:

o listă a statelor membre cu indicarea, dacă este cazul, a statului membru de referință;

taxele aferente prevăzute în reglementările interne aplicabile în statele membre în cauză.

în cazul modificărilor de importanță minoră de tip IA, data punerii în aplicare a fiecărei modificări descrise;

în cazul modificărilor de importanță minoră de tip IA care nu necesită notificare imediată, o descriere a tuturor modificărilor de importanță minoră de tip IA, a condițiilor autorizației (autorizațiilor) de introducere pe piață în cauză efectuate în cursul ultimelor douăsprezece luni și care nu au făcut deja obiectul unei notificări.

o listă a statelor membre cu indicarea, dacă este cazul, a statului membru de referință;

taxele aferente prevăzute în reglementările interne aplicabile în statele membre în cauză.

ANEXA V

ANEXA V

Modificări care privesc schimbarea sau adăugarea indicațiilor terapeutice.

ANEXA VI

ANEXA VI

Lista cu statele membre menționate la articolul 24a

Republica Bulgaria

Republica Federală Germania

Republica Bulgaria

Republica Federală Germania